Essentielle Hypertonie: Pharmakologische Verbände in der antihypertensiven Therapie

By Cristiano Antonio On 8. Dezember 2022

Bei der Therapie der essentiellen Hypertonie stehen dem Arzt fünf Wirkstoffklassen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Verfügung

Diuretika, Betablocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer und Alpha-1-Blocker werden von der WHO als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung leichter IAE angesehen (1).

Diese Medikamente, die dem praktizierenden Arzt und Facharzt gut bekannt sind, wurden kürzlich durch Angiotensin-II-AT1-Rezeptorantagonisten ergänzt, deren Vorläufer Losartan ist.

Alle Medikamente der essentiellen Hypertonie zeichnen sich durch ein hohes Profil an therapeutischer Handhabbarkeit und Verträglichkeit aus

Darüber hinaus erleichtert das Vorhandensein für jede dieser pharmakologischen Klassen von langwirksamen Molekülen oder pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Freisetzung, die eine Einzeldosisverabreichung ermöglichen, die Compliance des Bluthochdruckpatienten.

Zu diesen allgemeinen Eigenschaften muss die Kardioprotektion hinzugefügt werden, die diese Arzneimittel hinsichtlich der Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität oder zumindest der Regression der linksventrikulären und arteriellen Hypertrophie ausüben.

Bei 50-60 % der Patienten mit leichter bis mittelschwerer IAE reicht eine Monotherapie, dh die Anwendung eines einzigen Medikaments aus den oben genannten Klassen, aus, um den Blutdruck zu normalisieren oder ausreichend zu senken.

Bei den übrigen Patienten, oder wenn eine stärkere antihypertensive Wirksamkeit gewünscht wird, bei denen keine Normalisierung der Blutdruckwerte erreicht wurde, ist neben der naheliegenden Durchführung nichtmedikamentöser therapeutischer Maßnahmen hygienisch-diätetischer Natur eine pharmakologische Kombinationstherapie erforderlich.

Andererseits erscheinen mögliche Alternativen zur Kombinationstherapie nicht durchführbar, da:

1) bei gängigen Medikamenten bietet die Erhöhung der durchschnittlichen Dosis des als Monotherapie gewählten Medikaments angesichts des Auftretens oder der Verschlechterung von Nebenwirkungen eine geringfügige Steigerung der Wirksamkeit;

2) sequentielle Monotherapie, bestehend aus dem Ersetzen einer Monotherapie durch eine andere einer anderen pharmakologischen Klasse, bis die maximale antihypertensive Wirkung erreicht ist, erfordert lange Interventionszeiten mit den daraus resultierenden Auswirkungen auf die Therapietreue und das Vertrauen in den behandelnden Arzt. Darüber hinaus erscheint es logisch, dass eine Erkrankung mit multifaktorieller Pathogenese wie IAE die Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen erfordert (2).

Die oben genannten Eigenschaften der Handhabbarkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln der ersten Wahl, zusammen mit ihren unterschiedlichen und oft komplementären Wirkmechanismen und der Möglichkeit der Einzeldosisverabreichung, machen es Ärzten einfacher als in der Vergangenheit, eine Kombinationstherapie zu handhaben.

Es ist in der Tat praktisch möglich, 2 oder 3 Medikamente verschiedener Klassen nach Belieben zu kombinieren, obwohl, wie wir sehen werden, bestimmte pharmakologische Kombinationen empfehlenswerter sind als andere und einige aufgrund der Häufung möglicher Nebenwirkungen offen gesagt nicht ratsam sind.

Antihypertensive pharmakologische Assoziationen sind teilweise durch die kardiovaskulären Pathologien bedingt, die bei hypertensiven Patienten vorhanden sein können

Beispielsweise sind bei einer ischämischen Herzkrankheit Betablocker zusammen mit Dihydropyridinen eine logische Kombination, ebenso Diuretika und ACE-Hemmer bei Vorliegen einer Linksherzinsuffizienz.

Der erste Schritt bei der antihypertensiven pharmakologischen Kombination besteht darin, der Monotherapie, die eine gewisse Wirksamkeit erreicht hat, ein zweites Arzneimittel mit einem anderen und möglicherweise komplementären Wirkmechanismus hinzuzufügen.

Wenn die Therapie mit einem Thiaziddiuretikum (Hydrochlorothiazid oder Chlorthalidon 12.5–25 mg/Tag), einem Betablocker (vorzugsweise Beta-1-selektiv: Acebutolol 200–400 mg/Tag, Atenolol 50–100 mg/Tag, Bisoprolol) begonnen wurde 5-10 mg/Tag, Metoprolol retard 100-200 mg/Tag) oder einen langwirksamen ACE-Hemmer (Lisinopril 20 mg/Tag, Perindopril 4 mg/Tag, Trandolapril 2 mg/Tag).

Wenn die Erstlinientherapie ein Betablocker, ein Thiaziddiuretikum oder ein Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker ist (Amlodipin 5-10 mg/Tag, Felodipin ER 5-10 mg/Tag, Lacidipin 4-8 mg/Tag, Nifedipin GITS 30-60 mg/Tag) können hinzugefügt werden.

Wenn ein Dihydropyridin- oder Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker mit negativer chronotroper Wirkung (Diltiazem retard 300 mg/Tag, Verapamil SR 120-240 mg/Tag) mit einem zweiten Medikament kombiniert werden soll, sollte ein langwirksamer ACE-Hemmer verwendet werden die bevorzugte Wahl sein.

Essentielle Hypertonie, Betablocker können natürlich nur mit Dihydropyridinen kombiniert werden

Wenn ein langwirksamer ACE-Hemmer keine ausreichende blutdrucksenkende Wirkung hat, ist die beste pharmakologische Kombination ein Thiazid, ein Dihydropyridin oder ein Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker.

Wenn langwirksame Alpha-1-Blocker die anfängliche Monotherapie sind, muss die Kombination mit allen Arzneimitteln aus den vorherigen Klassen, wie pharmakologisch möglich, ihre stark variierenden Dosierungen berücksichtigen (Doxazosin 2-16 mg/Tag, Terazosin 1-20 mg /Tag), um ihre Neigung zur posturalen Hypotonie nicht zu verstärken.

Wie bereits erwähnt, ist eine pharmakologische Kombination zwischen Betablockern und Verapamil oder Diltiazem wegen der gefährlichen additiven Wirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikulären und intraventrikulären Überleitungszeiten nicht empfehlenswert.

Andere Assoziationen, die aufgrund der teilweisen Überschneidung der Wirkmechanismen nicht empfohlen, aber in jedem Fall ungefährlich sind, sind die zwischen Calciumkanalblockern und Diuretika sowie zwischen Betablockern und ACE-Hemmern.

Diese partiellen Verzerrungen fallen jedoch weg, wenn man auf eine Form von Bluthochdruck trifft, die gegen die Kombination von 2 Medikamenten resistent ist (3).

In diesem Fall müssen 3 oder sogar 4 Medikamente aus den 5 Klassen der ersten Wahl verwendet werden.

Diese therapeutische Entscheidung sollte jedoch erst nach Abklärung der möglichen Ursachen der „Pseudo-Resistenz“ getroffen werden:

1) schlechte Einhaltung des vorgeschriebenen therapeutischen Schemas, insbesondere wenn dieses Schema durch Verabreichungshäufigkeiten von mehr als zweimal täglich erschwert wird;

2) „Alarmreaktion“ auf klinische Messung (sog. „Weißkittel-Effekt“), die die Feststellung von Bluthochdruckwerten in der Ambulanz angesichts einer guten Blutdruckkontrolle, dokumentiert durch korrekte Heimmessungen oder 24- Stunde Blutdrucküberwachung.

Bestimmte Therapieregime scheinen bei resistenter Hypertonie besonders nützlich zu sein:

1) ein langwirksamer ACE-Hemmer in Kombination mit einem Kalziumkanalblocker und einem Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid 25 mg x 2/Tag);

2) ein Alpha-1-Blocker in angemessener Dosierung kombiniert mit 2 anderen Medikamenten der ersten Wahl. Stellt das bisher Beschriebene das übliche Vorgehen in der antihypertensiven Therapie dar, über das ein breiter Konsens besteht, so bietet die eigentümliche Empirie einer solchen Therapie dem praktizierenden Arzt und dem Facharzt zwei stets aktuelle Probleme pharmakologischer Zusammenhänge, beides sind das Ergebnis des Falls der dogmatischen Mauer der „gestuften“ Therapie: die pharmakologische Vereinigung als erste therapeutische Wahl und pharmakologische Vereinigungen mit fester Dosis. Wenn, wie bereits erwähnt, die IAE eine multifaktorielle Pathologie ist und um bei pharmakologisch behandelten Hypertonikern ähnliche kardiovaskuläre Mortalitäts- und Morbiditätsraten wie bei normotensiven Patienten zu erreichen, ist es notwendig, die Blutdruckwerte unter den „goldenen“ Wert zu senken 140/90 mmHg, wie die HOT-Studie (4) vorschlägt, können wir nicht skandalisieren, wenn es als notwendig erachtet wird, eine antihypertensive Therapie mit der Kombination zweier Mittel der ersten Wahl zu beginnen. Auch kann man sich nicht empören, wenn die pharmazeutische Industrie die klinische Erprobung und anschließende Vermarktung von Präparaten vorschlägt, die eine Fixdosis-Kombination dieser Medikamente enthalten. Dem einzigen schwerwiegenden Einwand, der sich auf eine mögliche unterschiedliche Pharmakokinetik der beiden Komponenten bezieht, stehen die auch von der WHO anerkannten günstigen Auswirkungen auf die Compliance gegenüber (1).

Und an dieser Stelle können wir nicht müde werden zu wiederholen, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen Therapie ein sehr wichtiges Problem in einer Pathologie darstellt, die asymptomatisch verläuft, bis Störungen im Zusammenhang mit kardiovaskulären Komplikationen oder Nebenwirkungen von Antihypertensiva auftreten.

Die Kenntnis letzterer, insbesondere der subtileren (z. B. metabolischen), muss ein weiterer Anhaltspunkt für eine richtige pharmakologische Kombination sein, um die Nebenwirkungen eines Medikaments mit den gegenteiligen eines anderen ausgleichen zu können.

Beispiele sind die ACE-Hemmer-Diuretika-Assoziation in Bezug auf Kalium und die Betablocker-Dihydropyridin-Assoziation in Bezug auf die Herzfrequenz

Da die klinische Erfahrung zeigt, dass die Kombination von 2-3 Antihypertonika die Blutdruckwerte bei mehr als 80-90 % der Bluthochdruckpatienten senkt (2), kann man sich vorstellen, dass es nicht schwierig wäre, eine gute Blutkontrolle zu erreichen Druckwerte in der Bevölkerung.

Epidemiologische Studien stimmen jedoch mit solch rosigen Vorhersagen nicht überein.

In den Vereinigten Staaten von Amerika hatten 1991 82 Prozent der behandelten Hypertoniker einen Blutdruck von 160/95 mmHg oder weniger, aber dieser Prozentsatz sank auf 55 Prozent, wenn ein therapeutisches Ziel von 140/90 mmHg oder weniger in Betracht gezogen wurde (5).

In Italien zeigte eine epidemiologische Studie aus dem Jahr 1989 an der Bevölkerung von Gubbio eine akzeptable Blutdruckkontrolle (Blutdruck gleich oder unter 160/95 mmHg) bei nur 47 % der behandelten Hypertoniker (6).

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In ähnlicher Weise, wenn auch in viel begrenzterem Umfang, zeigte eine retrospektive Studie, in der eine 24-Stunden-Blutdrucküberwachung verwendet wurde, um die therapeutische Kontrolle bei 135 Bluthochdruckpatienten im Raum Rom zu überprüfen, die von ihren Hausärzten pharmakologisch behandelt wurden, durchschnittliche Tagesblutdruckwerte von oder niedriger als 135/85 mmHg bei etwa 49 % (7).

Daher klafft eine große Lücke zwischen der idealen therapeutischen Strategie, die bei IAE verfolgt werden soll, und ihrer praktischen Anwendung.

Der Hauptgrund für diese Lücke liegt gerade in der schlechten Verbreitung antihypertensiver pharmakologischer Kombinationen außerhalb spezialisierter Kliniken aufgrund begrenzter wissenschaftlicher Informationen (8).

Essentielle Hypertonie, Bibliographie

Richtlinien-Unterausschuss des WHO/ISH-Verbindungsausschusses für milde Hypertonie: 1993

Richtlinien für die Behandlung von leichter Hypertonie: Memorandum einer Tagung der Weltgesundheitsorganisation/International Society of Hypertension. J Hypertens 1993; 11: 905-918.

Mancia G und Grassi G: Kombinationsbehandlung von Bluthochdruck. High Blood Press 1994; 3 (Ergänzung zu Nr. 4): 5-7.

Beevers DG und MacGregor GA: Schemata zur Senkung des Blutdrucks. In: Beevers DG und MacGregor GA, Hypertension in Practice, 2. Auflage. London, Martin Dunitz, 1995, S. 175-177.

Die HOT-Studiengruppe: Die Studie zur optimalen Behandlung von Bluthochdruck. Blutdruck 1993; 2: 62-68.

Burt VL, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D, Whelton P, Brown C, Roccella EJ: Trends bei Prävalenz, Bewusstsein, Behandlung und Kontrolle von Bluthochdruck in der erwachsenen US-Bevölkerung. Daten aus den Health Examination Surveys, 1960 bis 1991. Hypertension 1995; 26: 60-69.

Laurenzi M, Mancini M, Menotti A im Namen der Gubbio-Studiengruppe: Mehrere Risikofaktoren bei Bluthochdruck: Ergebnisse der Gubbio-Studie. J Hypertens 1990; 8 (Ergänzung 1): S7-S12.

Pannarale G, Villatico Campbell S, Pannitteri G, Serafini G, Farinelli A, Jacovoni A und Campa PP: Ambulante Blutdruckmessung bestätigt „die Regel der Hälften“ (abstr). Am J Hypertens 1996; 9:71A.

Zanchetti A: Ipertensione arteriosa, lineare Führung und praktische Klinik. La Cardiologia nella Pratica Clinica 1996; 3: 131-133.