Seltene Erkrankungen: Neue Hoffnung für die Erdheim-Chester-Krankheit

Erdheim-Chester-Krankheit: Eine Forschergruppe des San Raffaele Hospital bringt neue Erkenntnisse zum entzündlichen Charakter der Krankheit und ebnet den Weg für neue Behandlungsstrategien

Erdheim-Chester ist eine extrem seltene onko-inflammatorische Erkrankung

Weltweit gibt es rund 700 bestätigte Fälle, und ihre Manifestation ist komplex: Sie ist schwer zu erkennen und zu diagnostizieren sowie zu behandeln, weil die verfügbaren Therapien schwächende Nebenwirkungen haben.

In einer Studie, die in der renommierten Zeitschrift Blood veröffentlicht wurde, hat ein internationales Team von Forschern und Ärzten unter der Leitung von Giulio Cavalli, Immunreumatologe an der Abteilung für Immunologie, Rheumatologie, Allergien und seltene Krankheiten des IRCCS Ospedale San Raffaele, dazu beigetragen, den Mechanismus dahinter zu entschlüsseln der Zytokinsturm, der bei Patienten auftritt.

Die Entdeckung, die es ermöglicht, die beiden Gesichter der Pathologie, Tumor und Entzündung, besser zu verknüpfen, öffnet den Weg für neue Therapieansätze.

Was ist die Erdheim-Chester-Krankheit?

Der richtige Begriff dafür ist „inflammatorische myeloische Neoplasie“ und es handelt sich tatsächlich um eine klonale Erkrankung, die durch ein abnormales Wachstum einer Zellpopulation verursacht wird: insbesondere bei Patienten mit Erdheim-Chester aufgrund bestimmter bösartiger Mutationen, myelomonozytäre Zellen (eine Art von Immunzellen) proliferieren und infiltrieren verschiedene Gewebe.

Da praktisch jedes Gewebe des Körpers betroffen sein kann, hat die Krankheit sehr unterschiedliche Symptome.

Die schlechteste Prognose ist das Herz-Kreislauf-, Lungen- und Zentralnervensystem.

„Der neoplastische und invasive Aspekt der Krankheit ist jedoch nur eine Seite der Medaille“, erklärt Giulio Cavalli.

Viele der bei Patienten beobachteten Symptome werden nicht so sehr durch die Vermehrung myeloischer Zellen verursacht, sondern durch die Entzündung, die diese Zellen verursachen, die Gewebe und Organe so schädigen kann, dass ihre Vitalfunktionen beeinträchtigt werden, wenn sie nicht behandelt werden.“

Myeloische Zellen umfassen Makrophagen, Zellen des Immunsystems, die eine Schlüsselrolle bei der angeborenen Immunantwort spielen.

Bei der Erdheim-Chester-Krankheit verhalten sich diese Zellen dysfunktional und geben große Mengen an Zytokinen in das Blut und in das betroffene Gewebe ab, was zu einem schweren Entzündungszustand führt.

Die Rolle der BRAFV600E-Mutation bei der Erdheim-Chester-Krankheit

Zu verstehen, warum dies geschieht und welcher Mechanismus die krankheitsverursachenden Mutationen mit der entzündungsfördernden Aktivierung myeloischer Zellen verbindet, ist der Schlüssel zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

Zu diesem Zweck hat sich die von Giulio Cavalli koordinierte Gruppe von Ärzten und Forschern auf die Untersuchung der am häufigsten in erkrankten Zellen vorkommenden onkogenen Mutation namens BRAFV600E konzentriert.

Dies ist eine Mutation, die vielen anderen Tumorarten, einschließlich Melanomen, gemeinsam ist und für die gezielte Antitumor-Medikamente entwickelt wurden.

„Diese Medikamente sind auch die erste Behandlungslinie für die Erdheim-Chester-Krankheit und können ihr Fortschreiten sehr wirksam eindämmen. Das Problem ist, dass sie auch sehr giftig sind“, erklärt Cavalli.

Gerade bei einer chronischen Krankheit wie Erdheim-Chester, mit der Patienten über Dutzende von Jahren leben müssen, ist dies ein großes Problem.

Deshalb kann die Forschung vor allem an den noch wenig verstandenen Entzündungsmechanismen der Krankheit nicht aufhören.

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Die Entdeckung der Forscher von San Raffaele in Mailand

Durch die Untersuchung von Zellen von Patienten mit Erdheim-Chester und von gesunden Spendern hat die San Raffaele-Gruppe entdeckt, dass die BRAFV600E-Mutation nicht nur eine pro-Tumor-Mutation ist (dh in der Lage ist, eine unkontrollierte Zellproliferation zu fördern), sondern auch eine Mutation fähig ist ein Stoffwechsel- und Entzündungsprogramm in Makrophagen zu aktivieren, das erst nach einer viralen oder bakteriellen Infektion beginnen sollte.

„In dieser Studie zeigen wir, dass die BRAFV600E-Mutation direkt für die immunmetabolische und inflammatorische Aktivierung myeloischer Zellen verantwortlich ist: Indem wir sie gentechnisch in Makrophagen aus dem Blut gesunder Spender eingebracht haben, konnten wir uns in diesen Zellen vermehren.“ entzündliches Verhalten ähnlich dem bei der Erdheim-Chester-Krankheit beobachteten“, erklärt Raffaella Molteni, Forscherin im Team von Dr. Cavalli und Erstautorin der Studie.

Erdheim-Chester-Krankheit, neue therapeutische Perspektiven

Diese Entdeckung könnte in naher Zukunft große Auswirkungen haben.

Es gibt tatsächlich Medikamente, von denen einige bereits verfügbar sind, die möglicherweise in der Lage sind, die Makrophagenaktivierung zu stören (eines davon, genannt 2DG, wird von Alessandra Bolettas Gruppe, ebenfalls hier im San Raffaele Hospital, für die Behandlung eines vollständigen andere Pathologie: polyzystische Niere).

„Wenn sich das, was wir gefunden haben, weiter bestätigt, könnten die sogenannten Immunstoffwechsel-Hemmer für diese Patienten eine wirksame Antwort sein, gerade weil sie in der Lage sind, die abnorme Aktivierung von Makrophagen einzudämmen“, schlussfolgert Giulio Cavalli.

Diese Forschung trägt zu anderen grundlegenden Beiträgen von Ospedale San Raffaele zum Verständnis dieser seltenen seltenen Krankheit bei, die vor Jahren mit den Entdeckungen von Dr. Marina Ferrarini, Prof. Lorenzo Dagna und Prof. Claudio Doglioni begannen, die auch als Mitarbeiter an der aktuellen lernen.

Die vom Team von Giulio Cavalli durchgeführte Forschung, die dank der Unterstützung der Italienischen Gesellschaft für Krebsforschung (AIRC) ermöglicht wurde, hat einen neuen prestigeträchtigen Zuschuss der European Hematology Association (EHA) erhalten, der es dem Team ermöglichen wird, weiter auf dem von ihnen eingeschlagenen Weg.

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Quelle:

GDS

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