Enfermedades raras: una nueva esperanza para la enfermedad de Erdheim-Chester
Enfermedad de Erdheim-Chester: un grupo de investigadores del Hospital San Raffaele arrojó nueva luz sobre la naturaleza inflamatoria de la enfermedad, allanando el camino para nuevas estrategias de tratamiento
Erdheim-Chester es una enfermedad oncoinflamatoria extremadamente rara.
Hay alrededor de 700 casos confirmados en todo el mundo, y su manifestación es compleja: es difícil de reconocer y diagnosticar, así como de tratar porque las terapias disponibles tienen efectos secundarios debilitantes.
En un estudio publicado en la prestigiosa revista Blood, un equipo internacional de investigadores y médicos dirigido por Giulio Cavalli, inmunoreumatólogo de la Unidad de Inmunología, Reumatología, Alergias y Enfermedades Raras del IRCCS Ospedale San Raffaele, ha ayudado a desentrañar el mecanismo detrás la tormenta de citocinas que ocurre en los pacientes.
El descubrimiento, que permite vincular mejor las dos caras de la patología, el tumor y la inflamación, abre el camino a nuevos enfoques terapéuticos.
¿Qué es la enfermedad de Erdheim-Chester?
El término correcto para describirlo es "neoplasia mieloide inflamatoria" y de hecho es una enfermedad clonal, es decir, causada por un crecimiento anormal de una población celular: en particular, en pacientes con Erdheim-Chester, debido a ciertas mutaciones malignas, células mielomonocíticas. (un tipo de células inmunitarias) proliferan e infiltran varios tejidos.
Como prácticamente todos los tejidos del cuerpo pueden verse afectados, la enfermedad tiene síntomas muy variables.
El peor pronóstico es el sistema nervioso central, pulmonar y cardiovascular.
“Sin embargo, el aspecto neoplásico e invasivo de la enfermedad es solo una cara de la moneda”, explica Giulio Cavalli.
Muchos de los síntomas que se observan en los pacientes no se deben tanto a la proliferación de células mieloides como a la inflamación que provocan estas células, que pueden dañar tejidos y órganos hasta el punto de comprometer sus funciones vitales si no se tratan ”.
Las células mieloides incluyen macrófagos, células del sistema inmunológico que desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria innata.
En el caso de la enfermedad de Erdheim-Chester, estas células se comportan de manera disfuncional y liberan grandes cantidades de citocinas en la sangre y los tejidos afectados, produciendo un estado de inflamación severo.
El papel de la mutación BRAFV600E en la enfermedad de Erdheim-Chester
Comprender por qué sucede esto y qué mecanismo vincula las mutaciones que causan la enfermedad con la activación proinflamatoria de las células mieloides es clave para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Es con este objetivo que el grupo de médicos e investigadores coordinados por Giulio Cavalli se ha centrado en estudiar la mutación oncogénica que se presenta con mayor frecuencia en las células enfermas, denominada BRAFV600E.
Se trata de una mutación común a muchos otros tipos de tumores, incluido el melanoma, y para la que se han desarrollado fármacos antitumorales dirigidos.
“Estos medicamentos también son la primera línea de tratamiento para la enfermedad de Erdheim-Chester y son muy efectivos para contener su progresión. El problema es que también son muy tóxicos ”, explica Cavalli.
Este es un problema importante, especialmente para una enfermedad crónica como Erdheim-Chester, con la que los pacientes tienen que vivir durante decenas y decenas de años.
Es por eso que la investigación no puede detenerse, especialmente en los mecanismos inflamatorios de la enfermedad, que aún no se conocen bien.
El descubrimiento de investigadores en San Raffaele en Milán
Mediante el estudio de células extraídas de pacientes con Erdheim-Chester y de donantes sanos, el grupo San Raffaele ha descubierto que la mutación BRAFV600E, además de ser una mutación pro-tumoral (es decir, capaz de promover la proliferación celular descontrolada), también es una mutación capaz de activar un programa metabólico e inflamatorio en macrófagos que solo debería comenzar después de una infección viral o bacteriana.
“En este estudio mostramos que la mutación BRAFV600E es directamente responsable de la activación inmunometabólica e inflamatoria de las células mieloides: introduciéndola, mediante técnicas de ingeniería genética, en macrófagos procedentes de la sangre de donantes sanos, pudimos reproducirnos en estas células comportamiento inflamatorio similar al observado en la enfermedad de Erdheim-Chester ”, explica Raffaella Molteni, investigadora del equipo del Dr. Cavalli y primera autora del estudio.
Enfermedad de Erdheim-Chester, nuevas perspectivas terapéuticas
Este descubrimiento podría tener importantes implicaciones en un futuro próximo.
De hecho, existen fármacos, algunos de los cuales ya están disponibles, potencialmente capaces de interferir con la activación de los macrófagos (uno de ellos, llamado 2DG, está siendo desarrollado por el grupo de Alessandra Boletta, también aquí en el Hospital San Raffaele, para el tratamiento de una enfermedad completamente patología diferente: riñón poliquístico).
“Si lo que hemos encontrado se confirma más, entonces los llamados inhibidores del metabolismo inmunológico podrían ser una respuesta eficaz para estos pacientes, precisamente porque son capaces de frenar la activación aberrante de los macrófagos”, concluye Giulio Cavalli.
Esta investigación se suma a otras contribuciones fundamentales del Ospedale San Raffaele para la comprensión de esta rara enfermedad huérfana, iniciada hace años con los descubrimientos de la Dra. Marina Ferrarini, el Prof. Lorenzo Dagna y el Prof. Claudio Doglioni, quienes también participaron como colaboradores en la actual estudiar.
La investigación llevada a cabo por el equipo de Giulio Cavalli, que fue posible gracias al apoyo de la Asociación Italiana para la Investigación contra el Cáncer (AIRC), ha obtenido una nueva y prestigiosa subvención de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que permitirá al equipo Continuar por el camino que han trazado.
Lea también:
Síndrome de Guillain-Barré, neurólogo: 'No hay relación con el covid o la vacuna'
Toracosquisis congénita rara: primera cirugía pediátrica en el hospital alemán de Jeddah