Acrogigantismo legato all'X : un nouveau studio per identificarne i meccanismi molecolari

Acrogigantismo: giunge a una prima importante conclusione il progetto di ricerca del dottor Giampaolo Trivellin, ricercatore in Humanitas, iniziato a marzo 2020 e portato avanti grazie alla vincita del bando Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 ea un finanziamento di Fondazione Telethon (iniziato a juin 2021)

Come posto dallo studio "Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantisme" publié le 23 février 2022 sur la rive scientifique de l'American Journal of Human Genetics, par le biais de Trivellin ha avuto modo di approfondire i meccanismi patologici alla base dell 'acrogigantismo legato all'X (X-LAG).

X-LAG est un malattia genetica rara, che attualmente è stata diagnosticata in circa 40 persone in tutto il mondo, ossia il 10% dei pazienti con gigantismo ipofisario, patologia legata a una disfunzione della ghiandola ipofisaria.

Acrogigantismo : di cosa si tratta

L'acrogigantismo legato all'X è stato decritto del team del dottor Trivellin per la prima volta nel 2014 e si tratta di una patologia causata da un difetto generico situato sul cromosoma X : plus rien n'est spécifique, la duplication du gène che contiene le istruzioni per la production du récepteur de membrane dénommée GPR101.

La duplication de GPR101 est associée à une tumeur della ghiandola ipofisaria che causa una secrezione eccessiva dell'ormone della crescita (GH).

Tra i vari sintomi clinici dell'acrogigantismo, quello più evidente è l'eccessiva crescita corporea dei pazienti, che, se non curati, superano solitamente i 2 metri di altezza.

Benché non esista una therapia risolutiva per X-LAG, attualmente si può intervenire con un approccio multidisciplinare che comprenda chirurgia, therapia medica e, più raramente, radioterapia.

Lo studio di Ricerca sull'acrogigantismo

Le docteur Trivellin et sa propre équipe de Ricerca n'ont pas approfondi le ruolo du gène GPR101 et ses mécanismes moléculaires qui ne causent pas la marque d'expression des tumeurs ipofisari, les mécanismes d'un oggi sconosciuti.

Durante lo studio è stato evidenziato che la causa della sua sovraespressione risiede in un'alterazione del dominio cromatinico in cui risiede il gene.

Questa alterazione è indotta dalla duplicazione associata alla malattia. Il nostro DNA, infatti, è diviso in domini cromatinici, o TADs (domaines associés topologiques), che hanno la funzione di mantenere i geni situati al loro interno isolati dal resto del genoma.

Questa compartimentalizzazione garantisce che l'azione di elementi regolatori (enhancer), che potenziano l'espressione genica, sia confinata solo ai geni che si trovano all'interno dello stesso dominio cromatinico.

A differenza degli altri geni solitamente duplicati assieme a GPR101 nei pazienti con X-LAG, GPR101 è l'unico a trovarsi in un dominio cromatinico a sé stante, isolato dagli altri: nei pazienti si assiste a un riarrangiamento dei domini cromatinici provocato dalla duplicazione genica in conseguenza del quale si crea un nuovo dominio cromatico in cui il gene GPR101 non è più separato dalle sequenze regolatrici (enhancer) degli altri geni ma vi entra ora in interazione.

Il s'agit de nouvelles interactions pathologiques qui portent sur la marque d'expression du GPR101 dans les tumeurs des patients.

Acrogigantismo, le futur prospectif

La scoperta di questo meccanismo, decritto per la prima volta in ambito endocrinologico dallo studio del dottor Trivellin, apre a ulteriori prospettive di Ricerca sia per quanto riguarda le malattie della ghiandola ipofisaria che per altre patologie del sistema endocrino che potrebbero svilupparsi attraverso meccanismi patologici analoghi.

Conoscere cosa determina la sovraespressione del recettore GPR101, promotore della cascata di segnali intracellulari che portano alla sovrapproduzione dell'ormone della crescita, sarà fondamental in una nuova prospettiva terapeutica per i pazienti interessati da gigantismo.

Si tratta infatti del primo passo verso il futuro sviluppo di trattamenti in grado di inibire specificamente le sequenze regolatrici (enhancer) che interagiscono con GPR101 nei pazienti con acrogigantismo : spegnere la sovraespressione del gene GPR101 consentirà infatti di ridurre l'eccessiva secrezione dell'ormone della crescita ei sintomi debilitanti a esso associati.

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Fonte dell'articolo:

Humanitas

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