Pédiatrie, cancers de l'enfant : une équipe de chercheurs de l'Université Sapienza de Rome a réussi à démontrer l'efficacité de deux médicaments pour la suppression des cellules tumorales MYCN, à l'origine du neuroblastome et du blastome médullaire infantile

Plusieurs néoplasmes malins, dont beaucoup sont fréquents chez les enfants, tels que le neuroblastome, le rhabdomyosarcome et le médulloblastome, peuvent résulter de l'activation de l'oncogène MYCN, un gène qui favorise potentiellement le développement de cellules de type tumoral.

Ces cancers infantiles partagent un degré élevé d'agressivité et de résistance aux thérapies anticancéreuses conventionnelles

Ils ne peuvent pas être attaqués avec des thérapies moléculairement ciblées en raison du manque de médicaments spécifiques, c'est-à-dire ceux ciblant le facteur de transcription MYCN.

Au cours de la dernière décennie, en vue d'identifier des cibles potentielles, le Laboratoire de génétique moléculaire du cancer du Département de médecine moléculaire coordonné par Giuseppe Giannini s'est concentré sur le stress réplicatif et les dommages consécutifs au génome induits par MYCN, qui rend les cellules tumorales entraîné par cet oncogène fortement dépendant de l'activité de certaines protéines impliquées dans l'atténuation du stress réplicatif et la réparation des dommages à l'ADN.

Dans leurs derniers travaux, publiés dans la revue Oncogene et financés par l'Association italienne pour la recherche sur le cancer (Airc) et l'Institut Pasteur Italie-Fondazione Cenci Bolognetti, des chercheurs du Département de biologie et biotechnologie et du Département de médecine expérimentale de l'Université La Sapienza , en collaboration avec l'Institut de recherche Giannina Gaslini de Gênes, les hôpitaux Sant'Andrea et Bambino Gesù à Rome et l'Institut italien de technologie, ont démontré l'activité synergique de deux inhibiteurs spécifiques pour tuer les cellules tumorales dépendantes de MYCN.

En effet, leur action, d'une part, augmente les dommages à l'ADN et, d'autre part, empêche l'activation des freins moléculaires qui bloquent les processus de réplication de l'ADN et de division cellulaire, une condition qui conduit les cellules cancéreuses à la mort par «catastrophe mitotique». .

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Cancers de l'enfant et association d'inhibiteurs

L'idée de tester la combinaison des deux inhibiteurs », explique Giuseppe Giannini, « découle de la preuve que les inhibiteurs de PARP, des protéines impliquées dans la réparation des dommages à l'ADN, augmentent le stress réplicatif dans les tumeurs dépendantes de MYCN, mais activent en même temps le blocage du cycle cellulaire. mécanismes, médiés par la protéine CHK1, qui protègent les cellules tumorales des effets délétères de l'inhibition de PARP ».

« L'inhibition combinée de PARP et de CHK1 », poursuit Stefano di Giulio de l'Université de Sapienza, premier nom de l'étude, « éliminerait ce dernier mécanisme de protection, provoquant la mort inexorable de la cellule, comme une voiture roulant sur une route en descente, avec un moteur défaillant et même freins cassés !

Le potentiel de cette combinaison pharmacologique a été testé avec succès d'abord dans des modèles précliniques de neuroblastome et de médulloblastome in vitro et in vivo, puis également dans des modèles animaux des mêmes néoplasmes, observant une réduction significative de la croissance tumorale et une survie accrue chez les animaux traités avec la combinaison. par rapport aux groupes témoins.

« L'activité synergique des deux inhibiteurs, ajoute Valeria Colicchia de Sapienza, nous a également permis de réduire le dosage de l'inhibiteur de CHK1 à administrer in vivo, réduisant ainsi significativement les problèmes de toxicité liés à ce type de médicament, tout en maintenir une forte efficacité anti-tumorale.

« Compte tenu de l'état avancé du développement et des tests de ces deux médicaments », conclut Marialaura Petroni de l'Université de Sapienza, l'autre coordinateur des travaux, « nous nous attendons à ce que cette nouvelle approche thérapeutique puisse être facilement traduite en de nouveaux essais cliniques ».

Selon les auteurs, par conséquent, la combinaison pharmacologique d'inhibiteurs de PARP et de CHK1 peut représenter une approche thérapeutique nouvelle et valide sans chimiothérapie pour le traitement des tumeurs dépendantes de MYCN.

L'article sur l'association de PARP et de CHK1 dans l'inhibition des tumeurs infantiles :

s41388-021-02003-0

Références:

Une combinaison d'inhibiteurs de PARP et de CHK1 antagonise efficacement les tumeurs induites par MYCN - Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Francesca Bel Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni – Oncogène (2021). DOI : https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

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La source:

Policlinique Umberto I