Lésions hépatiques d'origine médicamenteuse : diagnostic et traitement
Lésions hépatiques d'origine médicamenteuse : de nombreux médicaments (par exemple, les statines) provoquent fréquemment une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatase alcaline)
Cependant, des lésions hépatiques cliniquement significatives (par exemple avec ictère, douleurs abdominales ou prurit) ou une altération de la fonction hépatique entraînant un déficit de la synthèse des protéines (c'est-à-dire avec un temps de prothrombine prolongé ou une hypoalbuminémie) sont rares.
L'arrêt du traitement par statine chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique n'est pas recommandé.
L'utilisation des statines chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique n'est pas différente de leur utilisation chez les patients sans maladie hépatique sous-jacente.
Au contraire, les statines peuvent avoir des propriétés antifibrotiques et peuvent être bénéfiques pour les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique et de stéatose hépatique non alcoolique (1, 2).
Les lignes directrices (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) indiquent que les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique présentent un risque élevé de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et que les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique ou de stéatohépatite non alcoolique ne sont pas à risque élevé. risque de lésions hépatiques sévères avec les statines.
Ces lignes directrices confirment que les statines peuvent être utilisées pour traiter la dyslipidémie chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique, de stéatohépatite non alcoolique et de cirrhose stéatohépatite non alcoolique.
Cependant, ils doivent être évités chez les patients atteints de cirrhose décompensée.
Le terme atteinte hépatique d'origine médicamenteuse peut être utilisé pour désigner une atteinte hépatique cliniquement significative ou totale (y compris asymptomatique).
Les lésions hépatiques induites par les médicaments comprennent les dommages causés par les herbes médicinales, les plantes et les compléments alimentaires, ainsi que par les médicaments (1, 2).
Dommages au foie, références générales
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al : innocuité et efficacité du traitement à long terme par statine pour les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et de tests hépatiques anormaux dans l'étude grecque d'évaluation de l'atorvastatine et de la maladie coronarienne (GREACE) : Une analyse post-hoc. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi : 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al : effet de la réduction intensive des lipides avec l'atorvastatine sur les résultats cardiovasculaires chez les patients coronariens présentant des élévations de base légères à modérées des taux d'alanine aminotransférase. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi : 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al : Caractéristiques et résultats de 899 patients atteints de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse : L'étude prospective DILIN. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi : 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al : lésions hépatiques causées par des plantes médicinales et des compléments alimentaires dans le réseau américain sur les lésions hépatiques induites par des médicaments. Hépatologie 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Physiopathologie des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
La physiopathologie des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse varie en fonction du médicament (ou d'une autre hépatotoxine) et, dans de nombreux cas, n'est pas entièrement comprise.
Les mécanismes des dommages induits par le médicament comprennent la liaison covalente du médicament aux protéines cellulaires entraînant des altérations immunitaires, l'inhibition des voies métaboliques cellulaires, le blocage des pompes de transport cellulaire, l'induction de l'apoptose et l'interférence avec la fonction mitochondriale.
En général, le risque de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse peut augmenter dans les cas suivants :
- Âge ≥ 18 ans
- Obésité
- Grossesse
- Consommation d'alcool concomitante
- Polymorphismes génétiques (de plus en plus reconnus)
Types de lésions hépatiques
Les lésions hépatiques liées au médicament peuvent être prévisibles (lorsque les lésions surviennent généralement peu de temps après l'exposition et dépendent de la dose) ou imprévisibles (lorsque les lésions se développent après une période de latence et n'ont aucun lien avec la dose).
Les lésions hépatiques prévisibles d'origine médicamenteuse (généralement, empoisonnement au paracétamol [paracétamol]) sont une cause fréquente d'ictère aigu et d'insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis.
Les lésions hépatiques imprévisibles induites par les médicaments sont une cause rare de maladie hépatique grave.
Les lésions hépatiques subcliniques induites par les médicaments peuvent être sous-estimées.
Sur le plan biochimique, il existe trois types de lésions hépatiques généralement connus (voir tableau Médicaments potentiellement hépatotoxiques) :
- Hépatocellulaire : Dans les lésions hépatocellulaires, la toxicité hépatique se manifeste généralement par un malaise et une douleur dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, associés à une augmentation marquée des taux d'aminotransférases (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], ou les deux), qui peuvent être suivie d'une hyperbilirubinémie dans les cas graves. L'hyperbilirubinémie dans ce cas est connue sous le nom d'ictère hépatocellulaire et, selon la loi de Hy, est associée à des taux de mortalité allant jusqu'à 50 %. Si les lésions hépatocellulaires s'accompagnent d'un ictère, d'une synthèse hépatique insuffisante et d'une encéphalopathie, la probabilité de guérison spontanée est faible et une transplantation hépatique doit être envisagée. Ce type de dommage peut résulter de médicaments tels que l'acétaminophène (paracétamol) et l'isoniazide.
- Cholestatique : L'hépatotoxicité cholestatique se caractérise par des démangeaisons et un ictère accompagnés d'une élévation marquée des taux sériques de phosphatase alcaline. Généralement, ce type de lésion est moins sévère que les syndromes hépatocellulaires sévères, mais le temps de récupération peut être prolongé. Les substances connues qui causent ce type de dommages sont l'amoxicilline/acide clavulanique et la chlorpromazine. Rarement, une hépatotoxicité de type cholestatique peut évoluer vers une hépatopathie chronique et un syndrome de disparition des voies biliaires (destruction progressive des voies biliaires intrahépatiques).
- Mixte : dans ces syndromes cliniques, il n'y a pas d'augmentation significative des phosphatases alcalines ou des aminotransférases. Les symptômes peuvent également être mixtes. Des médicaments tels que la phénytoïne peuvent causer ce type de dommages.
Diagnostic des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
- Identification de schémas spécifiques d'anomalies de laboratoire
- Exclusion d'autres causes
La présentation est très variable, allant de l'absence de symptômes ou la présence de symptômes non spécifiques (par exemple malaise, nausées, anorexie) à l'ictère, à une synthèse hépatique insuffisante et à l'encéphalopathie.
La reconnaissance précoce des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse améliore le pronostic.
L'identification d'une hépatotoxine potentielle et un schéma d'anomalies des tests de la fonction hépatique spécifiques à la substance sont une aide précieuse au diagnostic.
En l'absence de confirmation des tests diagnostiques, les autres causes d'hépatopathie, notamment les causes virales, biliaires, alcooliques, auto-immunes et métaboliques, doivent être exclues.
La réadministration du médicament, bien qu'elle puisse renforcer les preuves du diagnostic, doit être évitée.
Les cas suspects d'atteinte hépatique médicamenteuse doivent être signalés à MedWatch (programme de surveillance des effets indésirables des médicaments de la Food and Drug Administration [FDA] ; 1).
Référence pour le diagnostic
1. Association européenne pour l'étude du foie : directives de pratique clinique de l'EASL : lésions hépatiques d'origine médicamenteuse. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Traitement des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
- Sevrage précoce du médicament
La direction souligne que le sevrage médicamenteux, s'il est effectué tôt, entraîne généralement la guérison.
Dans les cas plus graves, une consultation avec un spécialiste est indiquée, en particulier si le patient présente un ictère hépatocellulaire et une fonction hépatique altérée, car une greffe du foie peut être nécessaire.
Des antidotes contre les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ne sont disponibles que pour quelques hépatotoxines; ces antidotes comprennent la N-acétylcystéine pour la toxicité de l'acétaminophène (paracétamol) et la silymarine ou la pénicilline pour l'intoxication à Amanita phalloides.
Parfois, les corticostéroïdes peuvent aider dans les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse avec le syndrome DRESS ou dans les lésions auto-immunes, telles que la toxicité de la minocycline ou les inhibiteurs du point de contrôle PD-1/PD-L1.
Prévention des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
La stratégie de prévention des lésions hépatiques induites par les médicaments commence pendant le processus de développement du médicament, bien que les preuves d'innocuité issues de petites études précliniques ne garantissent pas l'innocuité ultime du médicament après son utilisation.
La surveillance post-commercialisation, désormais de plus en plus mandatée par la Food and Drug Administration, peut attirer l'attention sur des médicaments potentiellement hépatotoxiques.
L'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK) a créé une base de données (LiverTox) pour collecter et analyser les cas de lésions hépatiques graves causées par les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les médecines alternatives telles que les produits à base de plantes. et compléments alimentaires.
Il s'agit d'une base de données qui fournit des informations facilement accessibles et précises sur l'hépatotoxicité connue liée aux médicaments et aux suppléments.
Rien n'indique que la surveillance systématique de la fonction hépatique réduise l'incidence de l'hépatotoxicité.
L'utilisation de la pharmacogénomique peut permettre d'adapter la consommation de médicaments et d'éviter les toxicités potentielles chez les patients sensibles.
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