Thalassémie, un aperçu

By Cristiano-Antonino On Le 21 décembre 2022

Thalassémie oui, mais il est plus correct de parler de thalassémies, qui sont des maladies sanguines héréditaires entraînant une anémie, c'est-à-dire une diminution de la quantité d'hémoglobine, une protéine contenue dans les globules rouges qui a pour fonction de transporter l'oxygène dans le sang

Les thalassémies sont un groupe de défauts d'hémoglobine (hémoglobinopathies) qui provoquent une anémie microcytaire, c'est-à-dire des globules rouges plus petits que la normale (thalassémie).

L'hémoglobine est constituée de quatre chaînes, deux chaînes alpha et deux chaînes bêta, chacune contenant du fer (Fe 2+) et transportant de l'oxygène (O2).

Les thalassémies sont classées selon le type de chaîne altérée

Deux types principaux peuvent donc être distingués :

Alpha thalassémie, lorsque le gène qui contient les informations nécessaires à la synthèse des chaînes alpha est altéré et est plus fréquent chez les individus africains ou d'ascendance africaine ;
Bêta thalassémie ou anémie méditerranéenne lorsque le gène altéré est celui qui contient l'information nécessaire à la synthèse de la chaîne bêta et est plus fréquente chez les sujets originaires du bassin méditerranéen et d'Asie du Sud-Est.

L'alpha thalassémie est causée par des altérations d'un ou plusieurs des quatre gènes qui contiennent les informations nécessaires à la synthèse de la chaîne alpha de l'hémoglobine

La plupart des altérations génétiques à l'origine de l'alpha thalassémie sont des délétions, c'est-à-dire des pertes d'un segment d'ADN de longueur variable.

Cependant, il existe également de nombreuses mutations qui peuvent altérer la fonction des quatre gènes qui dirigent la synthèse des chaînes alpha de l'hémoglobine.

Il y a deux gènes pour la chaîne alpha (HBA1 et HBA2) sur chaque chromosome numéro 16, nous avons donc tous 4 gènes pour l'hémoglobine alpha : deux copies du gène HBA1 et deux copies du gène HBA2.

Évidemment, puisque nous héritons chacun d'un chromosome 16 de notre mère et l'autre chromosome 16 de notre père, l'un des deux gènes HBA1 est hérité de notre mère et l'autre de notre père.

Il en va de même pour les deux gènes HBA2.

Les sujets présentant des altérations dans un seul des 4 gènes (Figure 2) sont des porteurs silencieux de la thalassémie alpha car les trois autres gènes permettent la production de quantités presque normales de chaînes alpha.

Les sujets présentant des altérations de 2 des 4 gènes de la chaîne alpha présentent une thalassémie caractéristique avec de petits globules rouges et une anémie modérée.

Des altérations de 3 des 4 gènes conduisent à un état d'alpha thalassémie intermédiaire ou maladie de l'hémoglobine H se manifestant par une anémie et une thalassémie modérées à sévères.

Lorsque les 4 gènes des chaînes alpha sont altérés et non fonctionnels, une hémoglobine anormale se forme (hémoglobine de Bart) qui est incapable de transporter l'oxygène vers le corps, entraînant un hydrops fœtal (accumulation excessive de liquide dans les tissus et les cavités du fœtus) qui est essentiellement incompatible avec la vie (hydrops fœtal avec hémoglobine de Bart).

La bêta-thalassémie est de loin la forme la plus courante de la maladie en Italie et le long du littoral de la mer Méditerranée

Elle est causée par des altérations (mutations) du gène qui contient l'information nécessaire à la synthèse de la chaîne bêta de l'hémoglobine.

Il y a une copie du gène de la chaîne bêta sur chacun des deux chromosomes numéro 11, donc tout le monde a deux copies du gène.

Lorsqu'une seule copie du gène est altérée, l'enfant a un trait de thalassémie ou de thalassémie mineure.

Si, d'autre part, l'enfant a hérité de deux copies du gène altéré de deux parents qui ont tous deux un trait thalassémique, l'enfant a une thalassémie majeure.

Lorsque les deux parents ont le trait thalassémique, ils ont 25 % de chances d'avoir un enfant atteint de thalassémie majeure à chaque grossesse.

Si, en revanche, un seul des parents est porteur du trait thalassémique, il aura 50 % de risque de transmettre le gène altéré à son enfant à chaque grossesse, qui sera alors également porteur du trait thalassémique.

Dans le cadre de l'alpha thalassémie :

La condition de porteur silencieux ne donne aucun symptôme et n'apparaît même pas sur la formule sanguine car il n'y a pas d'anémie ni de thalassémie non plus ;
Le trait thalassémique ne donne généralement pas de symptômes, mais peut être suspecté lorsqu'une numération globulaire révèle une anémie microcytaire modérée à légère ;
L'alpha thalassémie intermédiaire se manifeste par les symptômes d'une anémie microcytaire modérée à sévère avec un ictère modéré, une hypertrophie du foie et de la rate et des modifications modérées du squelette avec des déformations de l'os du crâne et une protrusion osseuse zygomatique. Le retard de croissance staturale est également courant;
Presque tous les fœtus avec hydrops fœtal avec hémoglobine de Bart meurent in utero ou dans les premières heures de la vie à moins qu'ils ne soient traités immédiatement en soins intensifs et transfusés.

Ils présentent une anémie très sévère, une hypertrophie marquée du volume du foie et de la rate, un développement cérébral retardé, des anomalies squelettiques, cardiovasculaires et urogénitales.

Quant à la bêta-thalassémie :

Le trait de condition thalassémie ou thalassémie mineure ne provoque généralement pas de symptômes.

Elle est généralement suspectée lorsqu'une numération globulaire montre une anémie légère et de petits globules rouges (thalassémie mineure, révélée par un faible volume corpusculaire moyen - MCV).

La thalassémie majeure, en revanche, se manifeste généralement au cours de la première ou de la deuxième année de vie avec des symptômes liés à une anémie sévère et à la composante hémolytique : sensation de faiblesse (asthénie), pâleur de la peau, jaunisse, calculs biliaires, hypertrophie de la rate et du foie .

Plus rarement, des modifications squelettiques surviennent en raison d'une hyperplasie de la moelle osseuse, entraînant des déformations des os du crâne et une protrusion de l'os zygomatique.

La croissance staturale est également souvent ralentie.

La voie diagnostique varie en fonction de l'état thalassémique suspecté :

Le diagnostic de porteur silencieux de l'alpha thalassémie est généralement posé chez les parents d'un enfant atteint d'une forme plus sévère d'alpha thalassémie : les numérations globulaires sont également généralement dans les limites normales. Le diagnostic doit reposer sur l'utilisation de tests moléculaires démontrant une délétion ou une mutation dans l'un des quatre gènes qui dirigent la synthèse des chaînes alpha de l'hémoglobine ;
Le trait thalassémique peut être suspecté à partir des résultats d'un examen hémochromocytométrique réalisé pour diverses indications (en règle générale, ces sujets ne présentent pas de symptômes) montrant une anémie modérée avec thalassémie ; le diagnostic doit être confirmé par des tests moléculaires ;
Dans l'alpha thalassémie intermédiaire, la suspicion diagnostique vient des symptômes et de la mise en évidence d'une microcythémie modérée à sévère ; une première confirmation peut provenir de la mise en évidence de l'hémoglobine H dans le sang. Les tests moléculaires peuvent mettre en évidence des délétions ou des mutations qui causent la maladie ;
Chez les nourrissons atteints d'hydrops fetalis avec hémoglobine de Bart, le diagnostic peut provenir d'une démonstration électrophorétique ou d'autres techniques chromatographiques plus sophistiquées de l'hémoglobine de Bart. Dans ce cas également, des investigations moléculaires permettent de confirmer le diagnostic.

Dans les alpha-thalassémies, l'Hb F et l'Hb A2 sont généralement normales et le diagnostic de thalassémie par défaut d'un ou deux gènes peut être posé par des tests génétiques.

La voie diagnostique est évidemment différente lorsque la bêta-thalassémie est suspectée.

Le diagnostic de thalassémie trait dans la bêta-thalassémie, généralement suspecté sur la base des résultats d'un examen hémochromocytométrique réalisé pour d'autres raisons, est confirmé par l'électrophorèse de l'hémoglobine montrant des taux élevés d'hémoglobine A2.

Le diagnostic de thalassémie majeure est confirmé par des examens de laboratoire :

Examen hémochromocytométrique démontrant une anémie sévère de type microcytaire ; l'hémoglobine chute progressivement à des valeurs très basses ;
Frottis sanguin veineux périphérique, qui permet souvent de diagnostiquer la présence de nombreux globules rouges petits et pâles, de globules rouges de forme étrange ou de globules rouges cibles ;
Augmentation des taux de bilurine, de fer et de ferritine ;
Électrophorèse de l'hémoglobine, où dans la bêta-thalassémie mineure, il y a une augmentation de l'Hb A2, alors que dans la bêta-thalassémie majeure, l'Hb F est augmentée et également l'HbA2 supérieure à 3 % ;
Des méthodes d'ADN recombinant sont désormais utilisées pour identifier le défaut moléculaire spécifique (génotype), à la fois pour le diagnostic prénatal et dans le cadre du conseil génétique.

Le traitement dépend du type et de la gravité.

Les porteurs silencieux et les personnes atteintes du trait alpha thalassémique et de la bêta thalassémie mineure ne nécessitent aucun traitement.

Les patients atteints d'alpha thalassémie intermédiaire, les survivants d'hydrops fœtaux atteints d'hémoglobine de Bart et les enfants atteints de thalassémie majeure nécessitent des transfusions régulières et périodiques de globules rouges afin de maintenir des taux d'hémoglobine adéquats en fonction des stades de développement et de l'état de santé de l'individu.

Le sang transfusé contenant des quantités élevées de fer, les taux de ferritine sérique doivent être contrôlés : après un certain nombre de transfusions et si la ferritine sérique dépasse les niveaux de sécurité, afin de prévenir ou de réduire l'accumulation de fer dans les différents organes (cœur, foie, système endocrinien glandes, etc.), une thérapie pour éliminer l'excès de fer doit être initiée (thérapie ferrochélatrice avec des médicaments tels que la déféroxamine, le déférasirox et la défériprone).

Une autre perspective thérapeutique, bien que non résolutive, est l'utilisation d'un médicament, le Luspatercept, l'ancêtre de la classe des agents de maturation érythroïde.

Chez certaines personnes atteintes d'anémie dépendante des transfusions, y compris les patients thalassémiques, il a été observé que son action d'augmentation de la production de globules rouges réduit la fréquence des transfusions en augmentant les intervalles.

Cela pourrait conduire, dans des cas sélectionnés et réactifs, à moins de transfusions et donc à moins de charge martiale et d'accumulation.

Les traitements résolutifs menant à la guérison sont :

Greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un frère ou d'une sœur non atteint compatible HLA, d'un des parents (transplantation haplo-identique) ou d'un donneur de banque de moelle osseuse ;
Thérapie génique de la bêta-thalassémie à base de LentiGlobine, qui représente la nouvelle frontière thérapeutique. LentiGlobin est un virus (lentivirus) manipulé en laboratoire de manière à transporter le gène de la chaîne bêta de l'hémoglobine dans des précurseurs de globules rouges prélevés sur le patient. Une fois le gène introduit dans l'éprouvette, les précurseurs, désormais capables de synthétiser les chaînes bêta normales de l'hémoglobine, sont retransfusés au patient et lui permettent de produire des globules rouges normaux.

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