Acrogigantisme lié à l'X : une nouvelle étude pour identifier les mécanismes moléculaires
Acrogigantisme : le projet de recherche du Dr Giampaolo Trivellin, chercheur à Humanitas, débuté en mars 2020 et réalisé grâce à l'obtention de la bourse Marie Skłodowska Curie Action-Individuelle 2018 et d'une bourse de la Fondation Téléthon (démarrée en juin 2021), a atteint un première conclusion importante
Comme indiqué dans l'étude 'Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantisme' publiée le 23 février 2022 dans la revue scientifique The American Journal of Human Genetics, le Dr Trivellin a pu mieux comprendre les mécanismes pathologiques acrogyantisme lié à l'X sous-jacent (X-LAG).
Le X-LAG est une maladie génétique rare, actuellement diagnostiquée chez environ 40 personnes dans le monde, soit 10% des patients atteints de gigantisme hypophysaire, une pathologie liée à un dysfonctionnement de l'hypophyse.
Acrogigantisme : qu'est-ce que c'est ?
L'acrogigantisme lié à l'X a été décrit pour la première fois par l'équipe du Dr Trivellin en 2014 et est une affection causée par une anomalie génétique située sur le chromosome X : plus précisément, la duplication du gène contenant les instructions pour la production du récepteur membranaire appelé GPR101.
La duplication de GPR101 est associée à une tumeur de l'hypophyse qui provoque une sécrétion excessive d'hormone de croissance (GH).
Parmi les divers symptômes cliniques de l'acrogigantisme, le plus évident est la croissance corporelle excessive des patients qui, s'ils ne sont pas traités, dépassent généralement 2 mètres de hauteur.
Bien qu'il n'y ait pas de remède pour X-LAG, il peut actuellement être traité avec une approche multidisciplinaire comprenant la chirurgie, la thérapie médicale et, plus rarement, la radiothérapie.
L'étude de recherche sur l'acrogigantisme
Le Dr Trivellin et son équipe de recherche ont étudié le rôle du gène GPR101 et les mécanismes moléculaires qui provoquent son expression marquée dans les tumeurs hypophysaires, mécanismes jusqu'alors inconnus.
L'étude a montré que la cause de sa surexpression réside dans une altération du domaine de la chromatine dans lequel réside le gène.
Cette altération est induite par la duplication associée à la maladie.
Notre ADN est divisé en domaines de chromatine, ou TAD (domaines associés topologiques), qui fonctionnent pour maintenir les gènes situés en leur sein isolés du reste du génome.
Cette compartimentation garantit que l'action des éléments régulateurs (enhancers), qui stimulent l'expression des gènes, est limitée aux seuls gènes situés dans le même domaine de la chromatine.
Contrairement aux autres gènes habituellement dupliqués avec GPR101 chez les patients X-LAG, GPR101 est le seul dans un domaine de chromatine qui lui est propre, isolé des autres.
Chez les patients, il y a un réarrangement des domaines de la chromatine causé par la duplication de gènes, résultant en un nouveau domaine de la chromatine dans lequel le gène GPR101 n'est plus séparé des séquences activatrices des autres gènes mais interagit maintenant avec elles.
Ce sont ces nouvelles interactions pathologiques qui conduisent à l'expression marquée de GPR101 dans les tumeurs des patients.
Acrogigantisme, perspectives d'avenir
La découverte de ce mécanisme, décrit pour la première fois en endocrinologie par l'étude du Dr Trivellin, ouvre de nouvelles perspectives de recherche tant pour les maladies de l'hypophyse que pour d'autres troubles endocriniens qui pourraient se développer par des mécanismes pathologiques similaires.
Savoir ce qui détermine la surexpression du récepteur GPR101, promoteur de la cascade de signaux intracellulaires qui conduisent à la surproduction d'hormone de croissance, sera fondamental dans une nouvelle perspective thérapeutique pour les patients atteints de gigantisme.
Il s'agit de la première étape vers le développement futur de traitements qui inhibent spécifiquement les séquences activatrices qui interagissent avec GPR101 chez les patients atteints d'acrogigantisme : la désactivation de la surexpression du gène GPR101 réduira la sécrétion excessive d'hormone de croissance et les symptômes débilitants qui y sont associés.
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