Šeimos hipercholesterolemija: kas tai yra ir kaip ją gydyti
Šeiminė hipercholesterolemija, reta genetinė liga, sukelianti rimtų pasekmių sveikatai (pvz., Širdies priepuolis ir insultas), kuriai reikalingos tinkamos izoliavimo priemonės, vartojant tinkamus vaistus ir tinkamą gyvenimo būdą.
Ką reiškia hipercholesterolemija? O ką reiškia šeimyninė?
Hipercholesterolemija yra klinikinė būklė, kuriai būdingas per didelis cholesterolio kiekis kraujyje.
Cholesterolis yra lipidų komponentas, paprastai vartojamas dietos metu, bet kurį taip pat gali gaminti organizmas.
Cholesterolis yra labai svarbus visam gyvenimui, nes jis naudojamas ląstelių membranoms formuoti (siekiant užtikrinti jų funkciją), apsaugo neuronus ir kaukolės nervus.
Cholesterolis taip pat naudojamas kitų molekulių, iš kurių trys yra tulžies rūgštys (svarbios virškinimui), kai kurie hormonai ir vitaminas D, sintezei.
Tai gali padaryti rimtos žalos tik tuo atveju, jei yra aukščiau šių reikalavimų.
Hipercholesterolemijos atveju cholesterolis kraujyje kaupiasi lengvųjų lipoproteinų (MTL) pavidalu, ypač riebalų ir baltymų agregatų, dar vadinamų „bloguoju cholesterolio“ pavidalu, kurie skatina plokštelių susidarymą arterijos sienelėje (aterosklerozinės plokštelės).
Tai atsitinka, kai pacientų cholesterolio kiekis yra toks didelis, kad jie negali jo pašalinti per fiziologinius kepenų mechanizmus.
MTL kaupimasis kraujyje ilgainiui lemia ateromos (fizinės obstrukcijos normaliai kraujotakai) susidarymą, kuris gali sukelti rimtesnes pasekmes, tokias kaip krūtinės angina, širdies priepuolis, insultas, bet ir kituose organuose, pavyzdžiui, smegenyse inkstai, plaučiai ir pačios kepenys.
Hipercholesterolemija yra žinoma, kai ji perduodama palikuonims
Taip yra dėl geno, kuriame yra informacijos, modifikavimo kepenų baltymui pagaminti - MTLR (MTLR) receptorius, kuris atpažįsta MTL, pašalina jį iš kraujotakos ir perneša į kepenų ląsteles, kurios vėliau pašalina. Šis geno pakitimas sukelia MTL kaupimąsi kraujyje.
Iki šiol yra daugiau nei 600 MTL geno pakitimų, kurie sukelia šeimos hipercholesterolemiją.
Be to, žmonės, turintys šį sutrikimą, gali pakeisti kitus genus, susijusius su lipoproteinų metabolizmu, pvz., APOB geną (apoproteinas B MTL) ir PCSK9 geną (baltymą, kuris skaido MTL receptorius).
Nors yra žinoma, kad cholesterolio kaupimasis gali būti kenksmingas, manoma, kad iki trečdalio širdies priepuolių, įvykusių iki 40 metų, sukelia nenustatyta ar netinkamai gydoma šeimos hipercholesterolemija.
Dažniau pasireiškia daugiafaktorinė hipercholesterolemija, kurią sukelia aplinkos veiksniai (dieta, kurioje yra daug riebalų, ypač jei ji susijusi su fiziniu neveiklumu), net ir esant polinkį turintiems genetiniams veiksniams.
Šeimos hipercholesterolemijos formos
Ši liga gali pasireikšti dviem skirtingomis formomis: ne tokia rimta (heterozigotinė, 2 atvejis iš 1 individų) ir sunkesnė (homozigotinė, 500 atvejis kas 1 1,000,000 1,2 asmenų) XNUMX.
Heterozigotinė forma dažnai būna besimptomė ir diagnozuojama tik atsižvelgiant į cholesterolio kiekį kraujyje.
Kepenys stengiasi pašalinti MTL, nes MTL receptorių gaminasi nepakankamai, todėl jo kiekis kraujyje padidėja 2–3 kartus, palyginti su normaliomis vertėmis.
Ši forma gali sukelti padidėjusią širdies ir kraujagyslių ligų riziką suaugus.
Homozigotinei formai būdinga tai, kad širdies ir kraujagyslių ligos prasideda net jaunystėje ir yra būdingų riebalų sankaupų, tokių kaip ksantomos (gelsvi mazgai ant rankų ir Achilo sausgyslės) ir ksantelazma (gelsvos plokštelės ant vokų ir aplink). akys).
Genetinis defektas yra paveldėtas iš abiejų tėvų, todėl širdies priepuolio rizika, jei gydymas nebus atliekamas, jau pastebima maždaug 15–20 metų amžiaus.
Tiesą sakant, esant šiai būklei, kepenys nesugeba metabolizuoti kraujyje likusių lipoproteinų, kurie vėliau kaupiasi ir sukelia aukščiau aprašytas disfunkcijas ir sukuria su gyvenimu nesuderinamą situaciją.
Kokia yra ligos perdavimo galimybė vaikams?
Kadangi kiekvienas iš mūsų turime po dvi kiekvieno geno kopijas, kiekvienas paveldėtas iš tėvų, paveldėsime vieną pakeistą ir vieną sveiką kopiją, turėdami heterozigotinę formą.
Priešingai, mes turėsime homozigotinę formą, jei paveldėsime abi sergančio geno kopijas iš abiejų tėvų. Reikia pasakyti, kad ši forma yra labai reta, nes ji atsiranda tik tada, kai abu tėvai turi ligą sukeliantį geną, todėl kiekvienas iš jų gali perduoti to paties geno pakitimo kopiją.
Šeiminė hipercholesterolemija vadinama heterozigotine patologija, susidedančia retais atvejais, kai paveldimi du skirtingų tipų genų pakitimai, po vieną iš kiekvieno iš tėvų.
Vaikai, kuriems yra rizika susirgti šia liga, turi būti diagnozuoti ir gydyti anksti. Šiandien ligą galima diagnozuoti atliekant genetinius tyrimus, kuriuose ieškoma klaidų (genų pakitimų) LDLR, ApoB ir PCSK9 genuose.
Todėl perduodamos tik šeimos hipercholesterolemijos formos.
Tačiau daugiafaktorinėms formoms, kurios dažniausiai atsiranda dėl neteisingo gyvenimo būdo (cholesterolio kaupimasis su dieta), taip pat gali būti būdingas genetinis polinkis.
Iš tikrųjų šiems asmenims gali būti genetinių trūkumų, dėl kurių kenkia organizmo gebėjimui tinkamai kompensuoti perteklinį lipidų kiekį maiste.
Pavyzdžiui, kai kepenys yra prisotintos cholesterolio, vartojamo su maistu, receptorių, užfiksuojančių kraujyje cirkuliuojančią MTL, gamyba gali būti slopinama.
Situacija yra labai panaši į tą, kuri įvyksta šeimos hipercholesterolemijos metu, nors ir ne tokia sunki.
Šiuo atveju bendro cholesterolio koncentracija kraujyje yra didesnė už normą ir paprastai yra nuo 240 iki 350 mg / dl, palyginti su įprastu, nustatytu maždaug 200 - 240 mg / dl.
Smalsumas: ši liga galėjo būti perduodama per amžius
Kruopštus garsiojo „Mona Liza“ paveikslo stebėjimas parodo galimybę, kad Mona Liza jau jaunystėje sirgo šeimos hipercholesterolemija.
Tiesą sakant, Leonardo taip pat ištikimai vaizduoja tipines riebalų sankaupas ant rankų ir šalia akių (dabar žinomas kaip ksantomos ir ksantelazma), kurios užtikrintai rodo patologijos buvimą.
Jei tai tiesa, įrodyta, kad šeimos hipercholesterolemija yra liga, išsaugota per amžius (atvejis užfiksuotas jau 1500 m.).
Kokios galimybės gydyti šią ligą šiandien?
Ligos išgydymo galimybė priklauso nuo jos sunkumo. Be to, rizikos veiksniai (dieta, rūkymas, amžius, šeima ir asmeninė hipercholesterolemijos istorija, kitų ligų buvimas) gali pabloginti bendrą ligos vaizdą.
Šeimos hipercholesterolemijai gydyti gali būti naudojami naujos kartos vaistai, tačiau tuo pačiu metu būtina elgtis tinkamai pakeitus gyvenimo būdą.
Vidutinio sunkumo (heterozigotinė šeimos hipercholesterolemija) atvejais statinu pagrįstas vaistų gydymas (cholesterolio sintezės inhibitoriai, sukeliantys padidėjusią MTLR receptorių sintezę) ir derinys su ezetimibu (cholesterolio absorbcijos inhibitoriai) arba PCSK9 slopinančiais vaistais (ty PCSK9 baltymų inhibitoriais, kurių vaidmuo yra sunaikinti MTLR užfiksuojančius kepenų receptorius) pagerina MTLR geno sveikos kopijos veiklą ir sumažina cholesterolio kaupimąsi kraujyje.
Neseniai patvirtinta ir bempedoinė rūgštis, vaistas, veikiantis kepenyse, slopindamas fermentą ATP citrato liazę - molekulę, dalyvaujančią endogeninio cholesterolio sintezės procese.
Šis veikimo mechanizmas leidžia mums veikti pagaminto cholesterolio kiekį, veikiantį prieš statinų veikimo vietą, ir skatinti MTL receptorių ekspresiją, kad būtų kompensuota sumažėjusi sintezė.
Skirtingai nuo statinų, bempedoinė rūgštis nėra aktyvi griaučių raumenyse, o tai sumažina statinams būdingų nepageidaujamų įvykių galimybę.
Šis vaistas taip pat gali būti susijęs su ezetimibu, turinčiu teigiamą poveikį.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija dar neseniai buvo laikoma nepagydoma liga.
Statinų terapija šioje patologijoje nėra veiksminga. Tiesą sakant, statinai, veikiantys mechanizmus, kurie lemia endogeninio cholesterolio gamybą, negali stimuliuoti MTL receptorių sintezės.
Norint pašalinti MTL cholesterolį iš šių pacientų organizmo, reikia atlikti plazmaferezę - metodą, leidžiantį filtruoti kraują pašalinant riebalus, panašiai, kaip daroma dializės metu, kai neveikia inkstai.
Tačiau tai yra invazinė procedūra, turinti neigiamą poveikį pacientų gyvenimo kokybei.
Naujausi šeimos hipercholesterolemijos tyrimai
Pastaraisiais metais moksliniai tyrimai paskatino sukurti specialius vaistus, skirtus homozigotinei šeimos hipercholesterolemijos formai, labai pagerindami ja sergančių pacientų lūkesčius ir gyvenimo kokybę.
Pavyzdžiui, vaistas lomitapidas (vartojamas per burną) lemia žymiai mažesnį MTL cholesterolio kiekį plazmoje šiems pacientams.
Lomitapidas slopina mikrosomų trigliceridų transportavimo baltymą (MTP), kuris leidžia šiuos lipidus kartu su apoproteinu B100 įtraukti į besiformuojančius VLDL.
Dėl to apoproteino B100 ir MTL kiekis sumažėja net tiems pacientams, kurių liga visiškai nesukėlė MTL receptoriaus.
Kitas naujos kartos vaistas yra mipomersenas, antisense oligonukleotidas, galintis skaidyti B100 apoproteinus, kurie dalyvauja formuojant MTL, taip sumažinant pastarųjų skaičių.
Evolokumabas ir alirokumabas yra du monokloniniai antikūnai, kurie slopina PCSK9 baltymo aktyvumą kraujyje.
Tačiau norint, kad šie du vaistai įsigaliotų, turi būti ir veikti maža dalis MTL receptorių.
Tarp vaistų, kurie vis dar kuriami, yra biologinio vaisto (vadinamosios siRNR) įtraukimas, kuris blokuoja DNR transkripciją ir PCSK9 baltymo sintezę kepenyse.
Neseniai buvo pasiekta teigiamų rezultatų vartojant evinacumabą, panašaus angiopoetino 3 (ANGPTL3), monokloninių antikūnų inhibitorių, kepenų sintezuojamą molekulę, kurios tikslas yra padidinti cholesterolio-LLDL ir trigliceridų kiekį, užkertant kelią jų skaidymui.
Šis naujas vaistas taip pat parodė veiksmingumą pacientams, kurių MTL receptoriai neveikia3,4.
Pastaruoju metu taip pat bandyta suprasti, ar genų terapija, įvedant sveiką geną į paciento DNR, galėtų veikti5.
Iš šio galimų šeiminės hipercholesterolemijos gydymo būdų sąrašo galima suprasti, kiek atliekama tyrimų, kad būtų galima rasti sprendimus šiems pacientams, kurie, nors ir retai, serga šia sunkia liga, sumažindami mirtinų pasekmių riziką.
Tačiau, kaip visada nutinka vartojant naujus vaistus, gerai vartoti atsargų žodį jų lėtiniam vartojimui, nes žinios apie galimą jų šalutinį poveikį bus aiškesnės tik turint patirties (farmakologinio budrumo), todėl jų vartojimą pediatrijoje reikėtų atidžiai įvertinti, žinoma, kad pagrindinis tikslas yra pasiūlyti šiems „mažiems“ pacientams galimybę gyventi „įprastą“ gyvenimą.
Straipsnio apie šeimos hipercholesterolemiją bibliografinės ir sitografinės nuorodos
1 2019 m. ESC / EAS dislipidemijų valdymo gairės: lipidų modifikavimas siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių riziką. Autoriai / darbo grupės nariai; ESC praktikos gairių komitetas (CPG); ESC nacionalinės širdies draugijos. Aterosklerozė. 2019 m. Lapkritis; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Retos dislipidemijos, nuo fenotipo iki genotipo iki valdymo: Europos aterosklerozės draugijos darbo grupės sutarimo pareiškimas. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet diabeto endokrinolis. 2020 m. Sausis; 8 (1): 50–67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoproteinai (a) mažinant lipoproteinų aferezę į antisense oligonukleotidų metodą. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 m. Liepos 3 d .; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 MTL cholesterolio kiekį mažinanti terapija. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 m. Balandžio 30 d. Doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Šeiminės hipercholesterolemijos genų ir ląstelių terapijos apžvalga. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A. Pharmacol Res. 2019 m. Gegužė; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.