Pediatri, kreft i barndommen: et team av forskere fra Sapienza University of Rome har lyktes med å demonstrere effekten av to legemidler mot undertrykkelse av MYCN -tumorceller, opprinnelsen til neuroblastom og barndomsmedullus blastoma

Flere ondartede neoplasmer, hvorav mange er vanlige hos barn, for eksempel neuroblastom, rabdomyosarkom og medulloblastom, kan skyldes aktivering av MYCN-onkogenet, et gen som potensielt fremmer utvikling av tumorlignende celler.

Disse kreftformene i barndommen deler en høy grad av aggressivitet og motstand mot konvensjonelle kreftbehandlinger

De kan ikke angripes med molekylært målrettede behandlinger på grunn av mangel på spesifikke legemidler, dvs. de som er rettet mot MYCN -transkripsjonsfaktoren.

I løpet av det siste tiåret, med sikte på å identifisere potensielle mål, har Laboratory of Molecular Genetics of Cancer ved Institutt for molekylær medisin koordinert av Giuseppe Giannini fokusert på replikativt stress og påfølgende skader på genomet forårsaket av MYCN, noe som gjør tumorceller drevet av denne onkogenet svært avhengig av aktiviteten til visse proteiner som er involvert i å dempe replikativt stress og reparere DNA -skader.

I sitt siste arbeid, publisert i tidsskriftet Oncogene og finansiert av Italian Association for Cancer Research (Airc) og Pasteur Institute Italy-Fondazione Cenci Bolognetti, forskere fra Institutt for biologi og bioteknologi og Institutt for eksperimentell medisin ved La Sapienza University , sammen med Giannina Gaslini Research Institute i Genova, sykehusene Sant'Andrea og Bambino Gesù i Roma og Italian Institute of Technology, har vist synergistisk aktivitet av to spesifikke hemmere for å drepe MYCN-avhengige tumorceller.

Deres handling øker faktisk DNA -skader på den ene siden og forhindrer på den andre siden aktiveringen av de molekylære bremsene som blokkerer prosessene for DNA -replikasjon og celledeling, en tilstand som fører kreftceller til døden ved 'mitotisk katastrofe' .

BARNES HELSE: Lær mer om medisinsk barn ved å besøke støvlen på Emergency EXPO

Barndomskreft og kombinasjonen av hemmere

Ideen om å teste kombinasjonen av de to hemmerne ”, forklarer Giuseppe Giannini,“ stammer fra bevisene på at PARP-hemmere, proteiner involvert i reparasjon av DNA-skader, øker replikativt stress i MYCN-avhengige svulster, men samtidig aktiverer cellesyklusblokkering mekanismer, formidlet av CHK1 -proteinet, som beskytter tumorceller mot de skadelige effektene av PARP -hemming ”.

"Den kombinerte inhiberingen av PARP og CHK1", fortsetter Stefano di Giulio ved Sapienza University, studiens fornavn, "ville eliminere den sistnevnte beskyttelsesmekanismen og forårsake cellens ubønnhørlige død, som en bil som kjører nedover en nedoverbakke, med en sviktende motor og til og med ødelagte bremser!

Potensialet til denne farmakologiske kombinasjonen ble vellykket testet først i prekliniske modeller av neuroblastom og medulloblastoma in vitro og in vivo, og deretter også i dyremodeller av de samme neoplasmaene, og observerte en signifikant reduksjon i tumorvekst og økt overlevelse hos dyr behandlet med kombinasjonen sammenlignet med kontrollgrupper.

"Den synergistiske aktiviteten til de to hemmerne," tilføyer Valeria Colicchia fra Sapienza, "har også tillatt oss å redusere dosen av CHK1 -hemmeren som skal administreres in vivo, og dermed redusere toksisitetsproblemene forbundet med denne typen legemidler betydelig, mens vi fortsatt er opprettholder en sterk antitumoreffekt.

"Med tanke på den avanserte utviklingsstatusen og testing av disse to legemidlene," avslutter Marialaura Petroni ved Sapienza University, den andre koordinatoren for arbeidet, "forventer vi at denne nye terapeutiske tilnærmingen lett kan oversettes til nye kliniske studier".

Ifølge forfatterne kan derfor den farmakologiske kombinasjonen av PARP- og CHK1-hemmere representere en ny og gyldig kjemofri terapeutisk tilnærming for behandling av MYCN-avhengige svulster.

Artikkelen om kombinasjon av PARP og CHK1 for hemming av barndomssvulster:

s41388-021-02003-0

Referanser:

En kombinasjon av PARP- og CHK1-hemmere motvirker effektivt MYCN-drevne svulster-Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni - Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

Les også:

Bencyster hos barn, det første tegnet kan være en 'patologisk' brudd

Intraperitoneal kjemoterapi: Effektivitet for visse tarm- og gynekologiske kreftformer

kilde:

Policlinico Umberto I