Artrite reumatóide: em um estudo em camundongos, as células religadas liberam automaticamente drogas biológicas em resposta à inflamação

Com o objetivo de desenvolver terapias para artrite reumatóide com efeitos colaterais mínimos, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis desenvolveram células geneticamente modificadas que, quando implantadas em camundongos, fornecerão uma droga biológica em resposta à inflamação.

As células modificadas reduziram a inflamação e evitaram um tipo de dano ao osso, conhecido como erosão óssea, em um modelo de camundongo com artrite reumatóide

O objetivo final da equipe de pesquisa é desenvolver terapias para pessoas que lidam com artrite reumatóide, uma condição debilitante que afeta cerca de 1.3 milhão de adultos nos Estados Unidos.

“Os médicos costumam tratar pacientes com artrite reumatóide com injeções ou infusões de drogas biológicas antiinflamatórias, mas essas drogas podem causar efeitos colaterais significativos quando administradas por tempo suficiente e em doses altas o suficiente para ter efeitos benéficos”, disse o pesquisador sênior Farshid Guilak, PhD , Mildred B. Simon Professor de Cirurgia Ortopédica.

“Usamos a tecnologia CRISPR para reprogramar os genes nas células-tronco. Em seguida, criamos um pequeno implante de cartilagem semeando as células em suportes de tecido e as colocamos sob a pele de camundongos.

A abordagem permite que essas células permaneçam no corpo por um longo tempo e secretem uma droga sempre que houver um surto de inflamação. ”

As novas descobertas foram publicadas online em 1º de setembro na revista Science Advances.

Os pesquisadores usaram a tecnologia de edição do genoma CRISPR-Cas9 para fazer células que secretam uma droga biológica em resposta à inflamação.

A droga reduz a inflamação nas articulações ao se ligar à interleucina-1 (IL-1), uma substância que frequentemente promove a inflamação na artrite reumatóide ao ativar células inflamatórias em uma articulação

Guilak, um codiretor do Centro de Medicina Regenerativa da Universidade de Washington, e sua equipe desenvolveram anteriormente um andaime que é revestido com células-tronco e depois implantado nas articulações para formar a cartilagem.

A estratégia permite que os pesquisadores implantem as células de cartilagem modificadas de forma que não se afastem após alguns dias e possam sobreviver por meses ou mais.

Seu laboratório também construiu anteriormente as chamadas células de cartilagem SMART (células-tronco modificadas para terapia regenerativa autônoma) usando a tecnologia CRISPR-Cas9 para alterar genes nessas células de modo que, quando os genes na cartilagem são ativados por inflamação, eles secretam drogas em resposta.

No novo estudo, a equipe de Guilak combinou as estratégias para fornecer tratamento para a artrite reumatóide

“As células ficam sob a pele ou em uma articulação por meses e, quando percebem um ambiente inflamatório, são programadas para liberar uma droga biológica”, disse Guilak, também diretor de pesquisas do Shriners Hospitals for Children - St. Louis.

Nesse caso, o fármaco era semelhante ao imunossupressor anakinra, que se liga à IL-1 e bloqueia sua atividade.

Curiosamente, esse medicamento não é usado com frequência para tratar a artrite reumatóide porque tem meia-vida curta e não permanece no corpo por muito tempo. Mas, neste estudo em camundongos, a droga reduziu a inflamação e evitou danos ósseos frequentemente vistos na artrite reumatóide.

“Nós nos concentramos na erosão óssea porque esse é um grande problema para pacientes com artrite reumatóide, que não é tratada com eficácia pelos produtos biológicos atuais”, disse o co-primeiro autor Yunrak Choi, MD, um cirurgião ortopédico visitante no laboratório de Guilak.

“Usamos técnicas de imagem para examinar de perto os ossos dos animais e descobrimos que essa abordagem evitou a erosão óssea.

Estamos muito entusiasmados com este avanço, que parece atender a uma necessidade clínica importante não atendida. ”

Guilak colaborou com Christine Pham, MD, diretora da Divisão de Reumatologia e o Professor de Medicina Guy e Ella Mae Magness.

“Embora os produtos biológicos tenham revolucionado o tratamento da artrite inflamatória, a administração contínua dessas drogas geralmente leva a eventos adversos, incluindo um aumento do risco de infecção”, explicou Pham. “A ideia de entregar tais medicamentos essencialmente sob demanda em resposta a crises de artrite é extremamente atraente para aqueles de nós que trabalham com pacientes com artrite, porque a abordagem pode limitar os efeitos adversos que acompanham a administração contínua de altas doses desses medicamentos.”

Com a edição do gene CRISPR-Cas9, as células têm o potencial de serem programadas para fazer todos os tipos de medicamentos, o que significa que, se um medicamento para artrite funcionar melhor do que outro em um determinado paciente, os pesquisadores podem criar células de cartilagem para fazer tratamentos personalizados.

Artrite reumatóide: a estratégia tem grande potencial para tratar outras condições de artrite inflamatória, incluindo artrite juvenil, uma condição que afeta mais de 300,000 crianças nos Estados Unidos

“Muitos pacientes com artrite precisam se auto-administrar esses medicamentos, aplicando-se injeções diárias, semanais ou quinzenais, enquanto outros vão ao consultório médico a cada poucos meses para receber uma infusão de um desses produtos biológicos, mas neste estudo, demonstramos que podemos transformar o tecido vivo em um sistema de entrega de drogas ”, disse Kelsey H. Collins, PhD, pós-doutorando associado no laboratório de Guilak e co-autor do estudo.

“Essas células podem detectar problemas e responder produzindo um medicamento.

Essa abordagem também nos ajuda a entender por que certos produtos biológicos podem ter efeitos limitados na artrite inflamatória.

Não é porque eles não se ligam ao alvo certo, mas provavelmente porque uma droga injetada tem vida curta em comparação com os níveis controlados automaticamente da droga liberada pelas células SMART implantadas. ”

Os pesquisadores continuam a fazer experiências com CRISPR-Cas9 e células-tronco, até mesmo células de engenharia que podem fabricar mais de uma droga para responder a diferentes gatilhos de inflamação.

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Fonte:

Escola de Medicina da Universidade de Washington di St. Louis