Doenças raras: Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), um estudo da Universidade da Pensilvânia
A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é uma doença rara caracterizada por extenso crescimento ósseo fora do esqueleto normal que impede as respostas normais do corpo até mesmo a lesões menores
Isso resulta no que alguns chamam de “segundo esqueleto”, que bloqueia o movimento das articulações e pode dificultar a respiração.
No entanto, uma nova pesquisa em camundongos por uma equipe da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia mostra que a formação de osso extra-esquelético pode não ser o único fator da doença.
A regeneração do tecido muscular prejudicada e ineficiente parece abrir a porta para a formação de osso indesejado em áreas onde novos músculos devem ocorrer após lesões.
Esta descoberta abre a possibilidade de buscar novas terapias para a FOP e foi publicada hoje no NPJ Regenerative Medicine
“Embora tenhamos feito grandes avanços para entender melhor esta doença, este trabalho mostra como a biologia básica pode fornecer grandes insights sobre terapias de medicina regenerativa apropriadas”, disse o principal autor do estudo, Foteini Mourkioti, PhD, professor assistente de Cirurgia Ortopédica e Célula e Developmental Biology, bem como o co-diretor do Penn Institute for Regenerative Medicine, Musculoskeletal Program.
“Do laboratório, agora somos capazes de mostrar que há potencial para um novo campo de terapias para pacientes com essa condição devastadora”.
Cerca de 15 anos atrás, pesquisadores da Penn – incluindo a coautora deste estudo, Eileen Shore, PhD, professora de Cirurgia Ortopédica e Genética e codiretora do Centro de Pesquisa em FOP e Distúrbios Relacionados – descobriram que uma mutação no O gene ACVR1 foi responsável pela FOP.
Nesse estudo, a equipe descobriu que a mutação alterou as células dentro dos músculos e tecidos conjuntivos, direcionando mal as células dentro do tecido para se comportarem como células ósseas, resultando em novos e desnecessários ossos extra-esqueléticos dentro do corpo.
“No entanto, enquanto as investigações de como a mutação da FOP altera a regulação das decisões de destino das células têm sido extensivamente realizadas nos últimos anos, pouca atenção tem sido dada aos efeitos da mutação genética no músculo e seu impacto nas células que reparam lesões musculares. — disse Costa.
“Estávamos convencidos de que buscar pesquisas nessa área poderia fornecer pistas não apenas para prevenir a formação óssea extra, mas também para melhorar a função e a regeneração muscular, trazendo uma nova clareza à FOP como um todo.”
Os pesquisadores estudaram o músculo de camundongos com a mesma mutação no gene ACVR1 que as pessoas com FOP têm.
Eles se concentraram em dois tipos específicos de células-tronco do tecido muscular: progenitores fibro-adipogenéticos (FAPs) e células-tronco musculares (MuSCs).
Normalmente, o reparo de lesões musculares requer um equilíbrio cuidadoso desses dois tipos de células.
O tecido lesionado responde por uma expansão de células FAP, que são designadas para recrutar células-tronco musculares que irão regenerar o tecido muscular danificado.
Após cerca de três dias, os FAPs morrem, seu trabalho feito.
Ao mesmo tempo, MuSCs transitam para um estado mais maduro e diferenciado, chamado de fibra muscular, essencial para o movimento organizado de nossos músculos.
Nos camundongos com a mutação ACVR1 que Mourkioti, Shore e seus coautores estudaram, a apoptose – o processo pelo qual as células FAP morrem como parte da regeneração muscular adequada – diminuiu significativamente, levando a uma alta presença de FAPs além do normal. vida útil.
Isso alterou seu equilíbrio com os MuSCs.
O tecido lesionado também mostrou uma capacidade diminuída de maturação de células-tronco musculares e, como resultado, as fibras musculares foram consideravelmente menores em camundongos portadores da mutação ACVR1 em comparação com as fibras musculares em camundongos sem a mutação.
“A persistência prolongada de FAPs doentes dentro do músculo em regeneração contribui para o ambiente muscular alterado na FOP, o que reduz a regeneração muscular e permite que os FAPs em excesso contribuam para a formação de osso extra-esquelético”, disse Mourkioti.
“Isso fornece uma perspectiva completamente nova sobre como o excesso de osso extra-esquelético é formado – e como isso pode ser evitado”.
As metas atuais para o tratamento da FOP se concentram em retardar o crescimento ósseo extra-esquelético
Esta pesquisa pode fornecer uma nova direção crucial.
“Nós propomos que as intervenções terapêuticas considerem a promoção do potencial regenerativo dos músculos juntamente com a redução da formação óssea ectópica”, escreveram Shore e Mourkioti.
“Ao abordar as populações de células-tronco e seus papéis na origem da FOP, existe a possibilidade de terapias muito aprimoradas”.
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e da Pele (R01-AR041916-15S1, F31-AR069982), os Institutos Nacionais de Saúde (R01-AR071399, NIH P30-AR069619) e a Associação Internacional de Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (IFOP).
Outros autores do estudo incluem Alexandra Stanley, Elisia Tichy, Jacob Kocan e Douglas Roberts.
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