Danos hepáticos induzidos por medicamentos: muitos medicamentos (por exemplo, estatinas) causam frequentemente um aumento assintomático das enzimas hepáticas (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina)

No entanto, lesões hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, com icterícia, dor abdominal ou prurido) ou função hepática prejudicada resultando em deficiência na síntese de proteínas (ou seja, com tempo de protrombina prolongado ou hipoalbuminemia) são raras.

A descontinuação da terapia com estatinas em pacientes com doença hepática crônica não é recomendada.

O uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica não é diferente de seu uso em pacientes sem doença hepática subjacente.

Pelo contrário, as estatinas podem ter propriedades antifibróticas e podem beneficiar pacientes com esteato-hepatite não alcoólica e esteatose hepática não alcoólica (1, 2).

Diretrizes (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) afirmam que pacientes com esteatose hepática não alcoólica têm alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular e que pacientes com esteatose hepática não alcoólica ou esteatohepatite não alcoólica não estão em alta risco de dano hepático grave das estatinas.

Estas diretrizes confirmam que as estatinas podem ser usadas para tratar a dislipidemia em pacientes com esteatose hepática não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica e cirrose esteato-hepatite não alcoólica.

No entanto, devem ser evitados em pacientes com cirrose descompensada.

O termo dano hepático induzido por drogas pode ser usado para se referir a danos hepáticos clinicamente significativos ou a todos (incluindo assintomáticos).

O dano hepático induzido por drogas inclui danos causados ​​por ervas medicinais, plantas e suplementos dietéticos, bem como por drogas (1, 2).

Danos no fígado, referências gerais

1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Segurança e eficácia do tratamento a longo prazo com estatinas para eventos cardiovasculares em pacientes com doença cardíaca coronária e testes hepáticos anormais no estudo grego de avaliação de atorvastatina e doença coronariana (GREACE): Uma análise post hoc. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Efeito da redução intensiva de lipídios com atorvastatina em desfechos cardiovasculares em pacientes com doença coronariana com elevações basais leves a moderadas nos níveis de alanina aminotransferase. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Características e resultados de 899 pacientes com lesão hepática induzida por drogas: O estudo prospectivo DILIN. Gastroenterologia 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Lesão hepática de ervas e suplementos dietéticos na Rede de Lesão Hepática Induzida por Drogas dos EUA. Hepatologia 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Fisiopatologia da lesão hepática induzida por drogas

A fisiopatologia da lesão hepática induzida por drogas varia de acordo com a droga (ou outra hepatotoxina) e, em muitos casos, não é totalmente compreendida.

Os mecanismos de dano induzido por drogas incluem ligação covalente da droga a proteínas celulares levando a alterações imunes, inibição de vias metabólicas celulares, bloqueio de bombas de transporte celular, indução de apoptose e interferência na função mitocondrial.

Em geral, o risco de lesão hepática induzida por drogas pode aumentar nos seguintes casos:

• Idade ≥ 18 anos
• Obesidade
• Gravidez
• Consumo concomitante de álcool
• Polimorfismos genéticos (cada vez mais reconhecidos)

Tipos de danos ao fígado

O dano hepático relacionado ao medicamento pode ser previsível (quando o dano geralmente ocorre logo após a exposição e é dependente da dose) ou imprevisível (quando o dano se desenvolve após um período de latência e não tem relação com a dose).

A lesão hepática previsível induzida por drogas (geralmente, envenenamento por acetaminofeno [paracetamol]) é uma causa frequente de icterícia aguda e insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos.

O dano hepático imprevisível induzido por drogas é uma causa rara de doença hepática grave.

A lesão hepática subclínica induzida por drogas pode ser subestimada.

Bioquimicamente, existem três tipos geralmente conhecidos de dano hepático (ver tabela Drogas potencialmente hepatotóxicas):

• Hepatocelular: No dano hepatocelular, a toxicidade hepática geralmente se manifesta como mal-estar e dor no quadrante superior direito do abdome, associada a níveis acentuadamente aumentados de aminotransferases (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], ou ambos), que podem ser seguido de hiperbilirrubinemia em casos graves. A hiperbilirrubinemia neste caso é conhecida como icterícia hepatocelular e, pela lei de Hy, está associada a taxas de mortalidade de até 50%. Se o dano hepatocelular for acompanhado de icterícia, síntese hepática insuficiente e encefalopatia, a probabilidade de recuperação espontânea é baixa e o transplante hepático deve ser considerado. Esse tipo de dano pode resultar de medicamentos como acetaminofeno (paracetamol) e isoniazida.
• Colestática: A hepatotoxicidade colestática é caracterizada por prurido e icterícia acompanhados por uma elevação acentuada nos níveis séricos de fosfatase alcalina. Geralmente, esse tipo de dano é menos grave do que as síndromes hepatocelulares graves, mas o tempo de recuperação pode ser prolongado. As substâncias conhecidas que causam este tipo de dano são amoxicilina/clavulanato e clorpromazina. Raramente, a hepatotoxicidade do tipo colestático pode evoluir para hepatopatia crônica e síndrome de desaparecimento do ducto biliar (destruição progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos).
• Misto: nestas síndromes clínicas não há aumentos significativos de fosfatase alcalina ou aminotransferases. Os sintomas também podem ser mistos. Drogas como a fenitoína podem causar esse tipo de dano.

Diagnóstico de lesão hepática induzida por drogas

• Identificação de padrões específicos de anormalidades laboratoriais
• Exclusão de outras causas

A apresentação é altamente variável, desde a ausência de sintomas ou a presença de sintomas inespecíficos (por exemplo, mal-estar, náuseas, anorexia) até icterícia, síntese hepática insuficiente e encefalopatia.

O reconhecimento precoce do dano hepático induzido por drogas melhora o prognóstico.

A identificação de uma hepatotoxina potencial e um padrão de anormalidades nos testes de função hepática específica da substância são uma ajuda valiosa para o diagnóstico.

Como não há confirmação de testes diagnósticos, outras causas de doença hepática, em particular causas virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas, devem ser excluídas.

A readministração do medicamento, embora possa fortalecer as evidências para o diagnóstico, deve ser evitada.

Casos suspeitos de lesão hepática por drogas devem ser relatados ao MedWatch (programa de monitoramento de reações adversas a medicamentos da Food and Drug Administration [FDA]; 1).

Referência para diagnóstico

1. Associação Europeia para o Estudo do Fígado: Diretrizes de prática clínica da EASL: Lesão hepática induzida por drogas. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Tratamento de lesão hepática induzida por drogas

• Retirada precoce da droga

A administração destaca que a retirada do medicamento, se feita precocemente, geralmente resulta em recuperação.

Em casos mais graves, a consulta com especialista é indicada, principalmente se o paciente apresentar icterícia hepatocelular e função hepática prejudicada, pois pode ser necessário um transplante de fígado.

Os antídotos para lesão hepática induzida por drogas estão disponíveis apenas para algumas hepatotoxinas; tais antídotos incluem N-acetilcisteína para toxicidade por acetaminofeno (paracetamol) e silimarina ou penicilina para intoxicação por Amanita phalloides.

Ocasionalmente, os corticosteroides podem ajudar no dano hepático induzido por drogas com síndrome DRESS ou em lesões autoimunes, como toxicidade por minociclina ou inibidores de checkpoint PD-1/PD-L1.

Prevenção de danos hepáticos induzidos por drogas

A estratégia para prevenir danos hepáticos induzidos por medicamentos começa durante o processo de desenvolvimento do medicamento, embora as evidências de segurança de pequenos estudos pré-clínicos não garantam a segurança final do medicamento após o uso.

A vigilância pós-comercialização, agora cada vez mais exigida pela Food and Drug Administration, pode chamar a atenção para medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

O Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK) criou um banco de dados (LiverTox) para coletar e analisar casos de danos graves ao fígado causados ​​por medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre e medicamentos alternativos, como produtos à base de plantas e suplementos alimentares.

É um banco de dados que fornece informações precisas e de fácil acesso sobre hepatotoxicidade conhecida relacionada a medicamentos e suplementos.

Não há evidências de que o monitoramento de rotina da função hepática reduza a incidência de hepatotoxicidade.

O uso da farmacogenômica pode permitir a adaptação do consumo de medicamentos e evitar potenciais toxicidades em pacientes sensíveis.

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Fonte:

MSD