Fibrose cística: sintomas, sinais, diagnóstico, testes

A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva rara causada por uma mutação em um gene localizado no cromossomo 7, que codifica uma proteína que funciona como um canal para o cloro, chamada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)

A fibrose cística, outrora fatal no primeiro ano de nascimento, agora é uma doença que pode ser curada, mas continua sendo uma doença gravemente debilitante que diminui a qualidade de vida do paciente e diminui a expectativa de vida.

Sintomas e sinais de fibrose cística

As características da fibrose cística são pele pálida, baixo crescimento e ganho de peso apesar da ingestão normal de alimentos, acúmulo de muco espesso e pegajoso, infecções pulmonares frequentes e tosse ou falta de ar.

Os machos podem ser inférteis devido à ausência congênita de ducto deferente.

Os sintomas geralmente aparecem durante a infância, como obstrução intestinal devido ao íleo meconial patológico em bebês.

À medida que as crianças crescem, há complicações na liberação de muco para os alvéolos.

As células ciliadas epiteliais do paciente têm uma proteína mutante que leva à produção de muco anormalmente viscoso.

O crescimento deficiente em crianças geralmente se apresenta como uma incapacidade de ganhar peso ou altura em comparação com seus pares.

A condição muitas vezes não é diagnosticada até que as causas desse crescimento deficiente sejam procuradas.

As causas da falha de crescimento são multifatoriais e incluem infecção pulmonar crônica, má absorção de nutrientes pelo trato gastrointestinal e aumento da demanda metabólica devido ao estado de doença crônica.

Em casos raros, a fibrose cística pode se manifestar como um distúrbio de coagulação do sangue.

As crianças pequenas são particularmente suscetíveis a distúrbios de má absorção de vitamina K porque apenas uma pequena quantidade dessa vitamina atravessa a placenta, deixando a criança com reservas muito baixas.

Como os fatores II, VII, IX e X (fatores de coagulação) são dependentes da vitamina K, níveis baixos dela podem causar problemas.

A patologia pulmonar é a consequência da obstrução das vias aéreas causada pelo acúmulo de muco, redução da depuração mucociliar e inflamação.

Pulmões na fibrose cística

A inflamação e a infecção causam lesões e alterações estruturais nos pulmões, levando a uma variedade de sintomas.

Nos estágios iniciais, tosse incessante, produção profusa de escarro e capacidade pulmonar reduzida são condições comuns.

Muitos desses sintomas ocorrem quando as bactérias, que normalmente habitam o escarro espesso, crescem fora de controle e causam pneumonia.

Em fases posteriores, alterações na estrutura do pulmão, como patologias das principais vias aéreas (bronquiectasias), agravam ainda mais as dificuldades respiratórias.

Outros sintomas incluem tosse com sangue (hemoptise), pressão alta nos pulmões (hipertensão pulmonar), insuficiência cardíaca, dificuldade em obter oxigênio suficiente (hipóxia) e insuficiência respiratória que requer suporte com máscaras respiratórias.

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa são os três organismos mais comuns que causam infecções pulmonares em pacientes com fibrose cística.

Além das infecções bacterianas típicas, as pessoas com a doença geralmente desenvolvem outros tipos de doenças pulmonares.

Estes incluem a aspergilose broncopulmonar alérgica, na qual a resposta do corpo ao fungo comum Aspergillus fumigatus causa o agravamento dos problemas respiratórios.

Outra doença é a infecção pelo complexo Mycobacterium avium (MAC), um grupo de bactérias relacionadas à tuberculose, que pode causar danos aos pulmões e não responder aos antibióticos comuns.

O muco presente nos seios é igualmente denso e também pode causar o bloqueio das passagens, resultando em infecção.

Isso pode causar dor facial, febre, corrimento nasal, dor de cabeça e aumento das dificuldades respiratórias.

Pessoas com fibrose cística podem desenvolver crescimento excessivo de tecido nasal (polipose nasossinusal) devido à inflamação de infecções crônicas dos seios nasais.

Pólipos recorrentes podem ocorrer em cerca de 10% a 25% dos pacientes com fibrose cística.

As complicações cardiorrespiratórias são a causa mais comum de morte (~80%) em pacientes com a doença.

Sinais e sintomas gastrointestinais da fibrose cística

Antes da triagem pré-natal e neonatal, a fibrose cística era frequentemente diagnosticada quando uma criança não conseguia expelir fezes (mecônio). O mecônio pode bloquear completamente o intestino e causar doenças graves.

Essa condição, chamada íleo meconial, ocorre em 5-10% dos bebês com fibrose cística.

Além disso, a protrusão da membrana retal interna (prolapso retal) é mais comum, ocorrendo em cerca de 10% das crianças com a doença, e é causada pelo aumento do volume fecal, desnutrição e aumento da pressão intra-abdominal causada pela tosse.

Pâncreas

As secreções anormais no pâncreas bloqueiam o movimento das enzimas digestivas no duodeno e causam danos irreversíveis ao pâncreas, muitas vezes resultando em inflamação dolorosa (pancreatite).

Em casos mais graves e avançados, os ductos pancreáticos aparecem atróficos.

A insuficiência pancreática exócrina ocorre na maioria (85% a 90%) dos pacientes com fibrose cística.

Está associado principalmente a mutações 'graves' no gene CFTR, em que ambos os alelos são completamente não funcionais (por exemplo, ΔF508/ΔF508).

Ocorre em 10-15% dos pacientes com uma mutação 'grave' e uma 'média' do gene CFTR, onde ainda há atividade leve de CFTR ou onde há duas mutações 'médias'.

Nesses casos mais leves, ainda há função exócrina suficiente do pâncreas para que a suplementação enzimática não seja necessária.

Secreções densas também podem causar problemas no fígado.

A bile secretada para ajudar na digestão pode bloquear os ductos biliares, causando danos ao fígado.

Com o tempo, isso pode levar a cicatrizes e nodularidade (cirrose).

O fígado não consegue limpar o sangue de toxinas e não consegue sintetizar proteínas importantes, como as responsáveis ​​pela coagulação do sangue.

A doença hepática é a terceira causa mais comum de morte relacionada à fibrose cística.

Além dos problemas no pâncreas, as pessoas com fibrose cística queixam-se de azia, obstrução intestinal por intussuscepção e constipação.

Idosos com fibrose cística podem desenvolver obstrução intestinal distal devido ao espessamento das fezes.

subnutrição

A falta de enzimas digestivas leva à dificuldade de absorção de nutrientes, com sua posterior excreção nas fezes: 'má absorção'.

A má absorção leva à desnutrição por padrão e ao baixo crescimento.

A hipoproteinemia resultante pode ser grave o suficiente para causar edema generalizado.

Indivíduos com fibrose cística também têm dificuldade em absorver as vitaminas lipossolúveis A, D, E e K.

Diabetes na fibrose cística

Danos ao pâncreas podem levar à perda de células insulares, causando uma forma de diabetes característica de quem sofre de fibrose cística.

Esta é uma das complicações não pulmonares mais importantes da doença. O diabetes é a complicação não pulmonar mais frequente nos casos de fibrose cística.

É reconhecido como uma entidade distinta e possui características mistas do tipo 1 e do tipo 2.

Embora sejam usados ​​medicamentos orais para diabetes, o único tratamento recomendado consiste em injeções de insulina ou o uso de uma bomba de insulina.

Ao contrário do diabetes clássico, não são recomendadas restrições alimentares.

Vitamina D, osteoporose e dedos hipocráticos

A vitamina D está envolvida na regulação do cálcio e do fosfato.

A má absorção de vitamina D na dieta, devido à má absorção, pode levar à osteoporose, uma condição na qual os ossos enfraquecidos são mais propensos a fraturas.

Além disso, as pessoas com fibrose cística geralmente desenvolvem os chamados dedos hipocráticos (também chamados de baqueteamento digital) devido ao baixo teor de oxigênio em seus tecidos;

Infertilidade em pacientes com fibrose cística

A infertilidade afeta homens e mulheres.

Pelo menos 97% dos homens com fibrose cística são inférteis, mas não inférteis e podem ter filhos com técnicas de reprodução assistida.

A principal causa de infertilidade em homens com fibrose cística é a ausência congênita do ducto deferente (que normalmente conecta os testículos aos ductos ejaculatórios do pênis), mas também pode haver problemas adicionais que podem causar azoospermia, teratospermia e oligoastenospermia.

Algumas mulheres apresentam dificuldades na procriação devido ao espessamento do muco cervical ou devido à desnutrição.

Em casos graves, a desnutrição interrompe a ovulação e causa amenorreia.

Diagnóstico da Fibrose Cística: anamnese

A fibrose cística é inicialmente reconhecida durante a infância ou infância; entretanto, em uma pequena proporção de pacientes, o diagnóstico é feito na idade adulta.

Pacientes com fibrose cística frequentemente manifestam primeiro infecções pulmonares recorrentes.

Crianças com fibrose cística têm infecções respiratórias mais frequentes e prolongadas do que crianças normais.

A maioria das crianças com fibrose cística apresenta tosse crônica e sibilos.

À medida que a doença progride, os sintomas relacionados à bronquiectasia e hiperreatividade brônquica tornam-se proeminentes.

Hipocratismo digital e dispneia aos esforços também são observados.

A febre é geralmente leve durante a exacerbação da bronquiectasia, mas pode ser muito alta durante os episódios de pneumonia.

Em estágios avançados da doença, as complicações decorrentes do acometimento pulmonar incluem hemoftise, ocasionalmente maciça, pneumotórax, atelectasia, insuficiência cardíaca pulmonar e insuficiência respiratória.

O envolvimento pancreático na presença de fibrose cística causa insuficiência pancreática exócrina.

A falta de enzimas pancreáticas causa dificuldade de digestão e má absorção.

A insuficiência pancreática exócrina está associada a diarreia e fezes que contêm grandes quantidades de gordura.

Esses sintomas estão frequentemente associados a dores abdominais em cólica, desnutrição e incapacidade de manter uma taxa de crescimento adequada.

Outros sintomas gastrointestinais menos comuns detectáveis ​​na história incluem tampões de mecônio, intussuscepção (deslizamento de uma parte do intestino para outra); prolapso retal, obstrução intestinal, icterícia neonatal prolongada, cirrose hepática, colelitíase (cálculos na vesícula biliar); pancreatite recorrente e diabetes mellitus.

Anormalidades na produção de suor são manifestadas por uma concentração elevada de sais no suor.

Este aumento de sais provoca um sabor salgado na pele e o desenvolvimento de cristais de sal na pele ou no interior da roupa, principalmente em sapatos e botas.

A perda de eletrólitos durante os meses de verão pode resultar em intolerância ao calor, prostração pelo calor, depleção de eletrólitos e desidratação.

Na história, os sintomas relacionados ao trato respiratório superior incluem sinusite recorrente e desenvolvimento de pólipos nasais.

Quase todos os homens e a maioria das mulheres com fibrose cística são inférteis.

Se uma mulher com fibrose cística engravidar, não é certo que ela levará a gravidez a termo.

O feto terá fibrose cística ou carregará o gene da fibrose cística.

Diagnóstico: exame objetivo

O exame objetivo de pacientes com fibrose cística é quase sempre anormal alguns anos após o diagnóstico da doença.

Os pacientes geralmente são crianças magras ou adultos jovens.

If dificuldade respiratória está presente, os músculos acessórios da respiração são usados.

A tosse produtiva é um achado quase universal. o exame das extremidades pode revelar hipocratismo digital.

O exame das vias aéreas superiores revela a presença de pólipos nasais ou dor nos seios paranasais.

O tórax parece ter uma configuração de barril.

Os pulmões apresentam crepitações e sibilos grosseiros.

No estágio avançado da doença, a hipoxemia se manifesta com cianose ao redor da boca.

A ausculta do coração pode revelar um componente pulmonar do segundo tom, indicativo de hipertensão pulmonar.

Distensão das veias jugulares no pescoço e edema de pedidio estão associados ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca do lado direito (coração pulmonar).

Diagnóstico: exames laboratoriais

Na hemogasanálise, os valores dos gases sanguíneos são quase normais nos estágios iniciais da doença, exceto pelo aumento do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio.

A hipoxemia no ar ambiente aumenta à medida que a doença progride, enquanto a hipercapnia e a hipoxemia grave aparecem apenas nos estágios muito avançados da doença pulmonar.

Já na fibrose cística, os achados bioquímicos séricos e o exame hemocromocitométrico não apresentam alterações típicas.

No entanto, uma elevação dos bicarbonatos séricos pode ser observada como consequência da insuficiência respiratória crônica, enquanto a elevação do hematócrito pode refletir hipoxemia crônica.

O início da broncopneumonia aguda pode levar à elevação da glóbulos brancos com um aparecimento subsequente das formas mais imaturas de granulócitos.

Em contraste, as concentrações séricas de proteína e albumina podem ser baixas na presença de desnutrição.

A medição do conteúdo eletrolítico do suor tem sido a técnica padrão para confirmação diagnóstica da fibrose cística.

Após a estimulação da secreção de suor, esta é coletada firmemente e após a coleta de aproximadamente 0.1 ml de suor, o conteúdo eletrolítico é medido.

Na idade pediátrica, o diagnóstico de fibrose cística é feito na presença de uma concentração de cloro no suor superior a 60 mEq/l, enquanto na idade adulta é necessária uma concentração de cloro superior a 80 mEq/l para este diagnóstico. ser feito.

Se a resposta a este teste for duvidosa (entre 50 e 80 mEq/l), a repetição desta medida pode resolver a dúvida diagnóstica.

Embora a concentração de eletrólitos no suor seja útil para confirmar o diagnóstico de fibrose cística, essa avaliação deve ser feita de forma meticulosa ou os resultados podem ser confusos.

Os pacientes com fibrose cística geralmente apresentam microrganismos patogênicos no escarro; os 3 mais frequentemente encontrados são Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa.

A cepa de P. aeruginosa encontrada em pacientes com fibrose cística normalmente produz mucina.

Essa forma mucóide de P. aeruginosa é encontrada quase apenas em pacientes com fibrose cística e quase exclusivamente nas vias aéreas daqueles com formas avançadas da doença.

No entanto, exacerbações graves podem ser causadas por várias cepas de P. aeruginosa produtoras de mucina.

Diagnóstico da Fibrose Cística: espirometria

Os testes de função pulmonar são muito úteis na avaliação da extensão do processo da doença pulmonar e no acompanhamento da taxa de progressão.

Seguir a progressão do processo da doença permite que o clínico aumente a terapia se a função pulmonar se deteriorar inesperadamente.

A espirometria normalmente mostra obstrução das vias aéreas com redução do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1), enquanto em estágios avançados da doença pode ser observada perda da capacidade vital forçada (CVF).

Ambas as alterações podem, no entanto, melhorar após a administração de broncodilatadores.

O volume residual aumenta no início da doença e pode ser validamente medido usando um pletismógrafo corporal.

Diagnóstico: imagem

A radiografia de tórax mostra caracteristicamente hiperexpansão, diagnosticada pelo achatamento dos hemidiafragmas e aumento do espaço aéreo retroesternal.

O espessamento da parede brônquica na forma de linhas paralelas que irradiam para fora do hilo pulmonar e chamado de 'trilho de trem' também é comumente observado.

Pequenas opacidades arredondadas também são evidentes na periferia do pulmão, que podem representar pequenos abscessos localizados distais à via aérea obstruída.

Essas áreas costumam clarear deixando pequenos cistos residuais do processo infeccioso.

Outras anormalidades observáveis ​​na radiografia de tórax incluem atelectasia, fibrose, adenopatia hilar, broncopneumonia e pneumotórax.

Diagnóstico: teste genético

A descoberta do gene da fibrose cística também possibilitou a realização de testes de diagnóstico genético para certas anormalidades genéticas associadas à fibrose cística.

A avaliação do gene delta F508 por si só permitirá, de fato, identificar cerca de 70% dos genes anormais ou cerca de 50% dos pacientes afetados.

Como o teste não consegue, no entanto, identificar 100 dos genes da fibrose cística, é mais apropriadamente reservado para a avaliação de pacientes com suspeita de fibrose cística que apresentam resultados duvidosos no teste do suor ou indivíduos que necessitam de aconselhamento genético por apresentarem alto risco de conceber crianças com fibrose cística.

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