Ipercolesterolemia familiare: cos'è e come trattarla
L'ipercolesterolemia familiare, una malattia genetica rara care provoca gravi conseguenze per la salute (ad esempio infarto e ictus) che richiede appropriate mesures di contentimento with opportuni farmaci e un appropriato stile di vita.
Cosa înseamnă ipercolesterolemia? E cosa significa familiare?
L'ipercolesterolemia este o condiție clinică caracterizată de un ecces de colesterolo nel sangue.
Il colesterolo este un component al lipidelor, di norma asunto cu dieta ma poate să fie și produs dall'organism.
E 'molto important pentru la vita perché viene folosit pentru formarea membranei celulare (pentru asigurarea funcției), protejare și neuroni și nervi cranici.
Il colesterolo è folosit și pentru sintesi de alte molecule, tre la care sunt acei biliari (importanti pentru digestie), alcuni ormoni și la Vitamina D.
Solo se presente in eccesso, rispetto a questi fabbisogni, può cauza gravi damage.
In caso di ipercolesterolemia, il colesterolo si accumula nel sangue sub forma di lipoproteine leggere (LDL), particolari aggregati di grassi e proteine, dette anche “colesterolo cattivo” care favorizează formarea placii nella parete delle arterie (placche aterosclerotiche).
Questo accade quando i pacienții au niveluri de colesterolo talmente altele care nu riscă ad-a elimina prin intermediul mecanismului fisiologic al fegatului.
L'accumulo di LDL nel sangue alla fine porta alla formazione dell'ateroma (un ingombro fisico al normale flusso del sangue) che può portare alle conseguenze più gravi come angina, infarct, ictus, nel cuore, ma anche in altri organi quali cervello, reni, polmoni e lo stesso fegato.
L'ipercolesterolemia è familiare când vine trasmessa alla progenie
Ciò è dovuto a modificări di un gene care conține informațiile pentru fabricarea unei proteine din fegato, il recettore per le LDL (LDLR) che riconosce le LDL, le sottrae alla circolazione sanguigna și le transporta nelle cellule del fegato che poi provvedono a elimine.
Questa alterazione genica causa accumulo delle LDL nel sangue.
Ad today, si conoscono più di 600 alterations in gene delle LDL care cauzano l'ipercolesterolemia familiare. În plus, persoanele cu această patologie pot avea variații în alți geni coinvolți nel metabolismo delle lipoproteine come, ad esempio, il gene APOB (apoproteina B prezentă în LDL) și il gene PCSK9 (proteina care degrada i recettori per le LDL).
Nonostante sia noto che l'accumulo di colesterolo può essere dannoso, si stima che fino a un terzo dei casi di infarto che avvengono prima dei 40 anni sunt dovuti proprio ad una ipercolesterolemia familiare non diagnosticata o curata in modo inappropriato.
Più comune è l'ipercolesterolemia multifattoriale cauzată de fattori ambientali (una dieta ad alto conținut de grassi mai ales se asociază a in activitate fizică) și în prezența fattorilor genetici predisponenți.
Le forme con cui si manifesta l'ipercolesterolemia familiare
Questa malattia si può prezenta in 2 forme diverse: una meno grave (eterozigote, 1 caso ogni 500 individui circa) e una più grave (omozigote, 1 caso ogni 1.000.000 individui) 1,2.
La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base alla ricerca dei livelli di colesterolo nel sangue. Il fegato fa fatica ad elimine le LDL perché i recettori per le LDL sunt produse în număr insuficient, a cărui consecință este o creștere în sânge de 2 o 3 ori în raport cu valori normale.
Questa forma poate conduce la un creștere a riscului de malatie cardiovascolari în età adultă.
La forma omozigote è caratterizzata dall'insorgenza di malattie cardiovascolari anche in giovane età e dalla prezența acumulatorilor caracteristici di grasso come xantomi (noduli di colore giallastro sulle nocche delle mani e sul tendine di Achille) e xantelasmi (placche giallastre sulle palpebre e intorno agli occhi).
Il difetto genetico viene ereditato da entrambi i genitori e, il rischio di infarto in assenza di terapia, si osserva già intorno ai 15-20 anni di età.
Infatti, in questa condizione, il fegato non riesce a metaboliza le lipoproteine che rimangono nel sangue care apoi și acumulează portând toate disfuncțiile illustrate in precedenza e creano o situație incompatibilă cu vita.
Ipercolesterolemia familiare, care sunt le probabilitatea di trasmissione della malattia ai figli?
Dal momento che ciascuno di noi possiede due copie di ciascun gene, ciascuna ereditata da un genitore, avremo la forma eterozigote când ereditează o copie alterată și una sana.
Al contrario, avremo la forma omozigote se ereditează entrambe le copie del gene malato da entrambi i genitori.
Va detto che questa forma è molto rara perché si verifica solo when entrambi i genitori posseggono il gene che causa la patologia e quindi ciascuno di essi è in grado di trasmettere una copia della stessa alterazione genica.
L'ipercolesterolemia familiare prende il nome di patologia eterozigote composta nei rari casi in cui si ereditar due diverse tipi di alterazioni geniche, una da ciascun genitore.
È particolarmente important che i bambini che hanno il rischio di manifestare la patologia vengano diagnosticati e tratati precocemente.
Oggi è posibil diagnosticare la patologia prin test genetici care cercano gli errori (alterations geniche) sui geni LDLR, ApoB e PCSK9.
Dunque solo le forme di ipercolesterolemia familiare sunt trasmissibili.
Cu toate acestea, le forme multifattoriale care și verifică în principal a cauză a unui stil de viață scorretto (acumulare de colesterolo cu dieta), pot fi caracterizate și da o predispoziție genetica.
Infatti, in these soggetti can be presents deficit genetici that compromettono the capacité dell'organism di compensare adeguatamente l'eccesso lipidico della dieta.
Per esempio, quando il fegato è saturato da colesterolo asunto cu gli alimenti, se poate verifica la sopresiunea producției de recettori che catturano le LDL care circolano nel sangue.
Una situazione molto simile a quella care se verifică în timpul ipercolesterolemiei familiare sebbene meno grave.
In this case la concentrazione di colesterolo total in sangue risulta sopra la norma ed è di solito compresa tra 240 e 350 mg / dl rispetto a quella normale fissata convenzionalmente intorno a 200 - 240 mg / dl.
Una curiozitate: questa malattia poate fi stata tramandata nei secoli
Una attenta observație a famosului quadro della Gioconda arată posibilitatea că Monna Lisa deja in giovane età soffrisse di ipercolesterolemia familiare.
Infatti, Leonardo ritrae fedelmente anche i tipici depositi di grasso sulle mani e in prossimità degli occhi (today noti come xantomi e xantelasmi) care indicano cu certezza la prezenta della patologia. Se questo è vero, si demonstra că ipercolesterolemia familiare este o malattia conservată nei secoli (un caz documentat deja în 1500).
Calitatea sunt astăzi posibilitatea de curățare a hipercolesterolemiei familiare?
La posibilitatea di curare la malattia dipende dalla gravità. In più i fattori di rischio (dieta, fumo, età, storia familiare e personale di ipercolesterolemia, prezență de alte patologii) pot fi actualizate la patru patologie complesiv.
Per trattare l'ipercolesterolemia familiare, dacă poate departe de utilizare a fermelor de nouă generație ma și trebuie contemporan agire și cu o oportunitate de modificare a stilului di vita.
Nei casi di gravità intermedia (ipercolesterolemia familyre eterozigote), la terapia farmacologica a base di statine (farmaci inibitori della sintesi del colesterolo care inducono augmenta della sintesi dei recettori LDLR) e combinatia cu ezetimibe (inibitori dell'assorbimento di colesterolo) o farmaci inibitori della PCSK9 (cioè inibitori della proteina PCSK9 il cui ruolo è quello di distruggere i recettori epatici che catturano le LDL) permite de îmbunătățire a activității de copia sănătoase a gene LDLR e di ridurre l'accumulo di colesterolo nel sangue.
Di recente approvazione c'è anche l'acido bempedoico, un farmaco care agisce în fegato inibendo l'enzima ATP citrato liasi, una molecula coinvolta in procesul de sintesi endogena del colesterolo.
Questo meccanismo d'azione permite di agire sulla cantitate de colesterolo produs, intervenind a monte rispetto al site d'azione delle statine, e di stimulare l'espressione dei recettori LDL pentru compensare a ridotta sintesi.
A differenza delle statine, acido bempedoico non è attivo nel muscolo scheletrico, și ceea ce diminuează posibilitatea de a avea gli eventi indesiderati tipici delle statine.
Anche questo farmaco può essere asociato ad ezetimibe with effects favorevoli.
L'ipercolesterolemia familiare omozigote până la puțin timp față dacă consideră o patologie incurabilă.
La terapia a base di statine nu este eficientă pe această patologie. Infatti, le statine che agisce sui meccanismi che portano alla production di colesterolo endogeno, ne pot stimula sintetele dei recettori pentru LDL.
Per eliminarea il colesterolo LDL dall'organismul acestor pacienți trebuie să fie recurgere la plasmă, o tehnică care permite filtrarea il sangue eliminând i grassi, analog a cât și față cu dialisi când i reni non funcționează.
Cu toate acestea și tratamente de o procedură invazivă cu impatto negativ asupra calității vieții pacienților.
Le ultime cercetări in materia di ipercolesterolemia familiare
Negli ultimi ani, cercetarea ha portat pentru dezvoltarea di farmaci specifici și pentru forma omozigote della ipercolesterolemia familiare, îmbunătățind notevolmente aspectul și calitatea vieții oamenilor care nu soffrono.
Ad esempio, il farmaco lomitapide (asunto per via orale) porta a far scendere marcatamente i nivele plasmatice de colesterolo LDL in these patients.
Lomitapide inibisce una proteina microsomiale di transport dei trigliceridi (MTP) care permite incorporarea di aceste lipidi împreună cu proteoproteina B100 in VLDL nascenti.
Ne consegue la riduzione dell'apoproteina B100 și delle LDL și nei oameni în cui la malattia a cauzat totală asenza del recettore LDL.
Un altro farmaco di nuova generazione è il mipomersen, un oligonucleotide antisenso capace di degradare le apoproteine B100 care ia parte la formarea celor LDL, ridicând astfel il numero di aceste ultime.
Evolocumab e alirocumab sono invece due due anticorpi monoclonali care inibesc activitatea proteinei PCSK9 nel sangue.
Cu toate acestea, affinché aceste due farmaci possano avere effetto, este necesar ca cel puțin o parte a recettorilor pentru LDL sia prezent și funcțional.
Tra i farmaci încă în fază de dezvoltare clinică există înclisiran un farmaco biologic (cosiddetto siRNA) care blochează trascrierea del DNA și sintetele proteinei PCSK9 în fegato.
Risultati positivi sono stati raggiunti di recente cu l'evinacumab, un anticorpo monoclonale inibitore della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3), o moleculă sintetizată dal cui este și este crescut și niveluri de colesterolo-LDL și trigliceridi impedendone la degradare.
Anche questo nuovo farmaco ha afișat eficacitatea în pacienții în care il receta LDL non è funcționant3,4.
Di recente sunt stati fatti anche alcuni tentativi pentru cercare de capire se terapia genica, cu introducerea genului sănătos în DNA del paziente, posibile funcționare 5.
Da questo elenco di possibili terapie per l'ipercolesterolemia familiare, si poate capita quanto la cercetare și stia dând da fare pentru furnizarea solutiei a acestor probleme care, ancorate rari, sunt afflitti da questa grave patologie, ridicând il rischio di conseguenze fatali.
Cu toate acestea, come sempre accade con i nuovi farmaci, è bene usare una parola di cautela sul lor utilizare cronico dal moment che le cunoștințe sui loro possibili effetti collaterali potranno essere più chiare solo con l'esperienza (farmacovigilanza), ragion per cui il use in pediatria va evalua atent, naturalmente cu il fine ultimo di offrire a questi “piccoli” ajuta la posibilitatea de a conduce o vita “normal”.
Riferimenti bibliografici și sitografici pentru l'articolul su ipercolesterolemia familiare
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5 O revizuire a terapiilor bazate pe gene și celule pentru hipercolesterolemie familială. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 mai; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.
Pentru a aprofunda:
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