Boala Erdheim-Chester: un grup de cercetători de la Spitalul San Raffaele aruncă o nouă lumină asupra naturii inflamatorii a bolii, deschizând calea pentru noi strategii de tratament

Erdheim-Chester este o boală onco-inflamatorie extrem de rară

Există în jur de 700 de cazuri confirmate în întreaga lume, iar manifestarea sa este complexă: este dificil de recunoscut și diagnosticat, precum și de tratat, deoarece terapiile disponibile au efecte secundare debilitante.

Într-un studiu publicat în prestigioasa revistă Blood, o echipă internațională de cercetători și medici condusă de Giulio Cavalli, imuno-reumatolog la Unitatea de Imunologie, Reumatologie, Alergie și Boli Rare a IRCCS Ospedale San Raffaele, a ajutat la dezlegarea mecanismului din spatele furtuna de citokine care apare la pacienți.

Descoperirea, care face posibilă legarea mai bună a celor două fețe ale patologiei, tumora și inflamația, deschide calea către noi abordări terapeutice.

Ce este boala Erdheim-Chester?

Termenul corect pentru a o descrie este „neoplazie mieloidă inflamatorie” și este de fapt o boală clonală, adică cauzată de o creștere anormală a unei populații de celule: în special, la pacienții cu Erdheim-Chester, datorită anumitor mutații maligne, celulele mielomonocitice (un tip de celule imune) proliferează și se infiltrează în diferite țesuturi.

Deoarece practic orice țesut din corp poate fi afectat, boala are simptome foarte variabile.

Cel mai prost prognostic este sistemul cardiovascular, pulmonar și sistemul nervos central.

„Cu toate acestea, aspectul neoplazic și invaziv al bolii este doar o parte a monedei”, explică Giulio Cavalli.

Multe dintre simptomele observate la pacienți nu sunt cauzate atât de proliferarea celulelor mieloide, cât de inflamația cauzată de aceste celule, care pot deteriora țesuturile și organele până la compromiterea funcțiilor lor vitale dacă nu sunt tratate. ”

Celulele mieloide includ macrofage, celule ale sistemului imunitar care joacă un rol cheie în răspunsul imun înnăscut.

În cazul bolii Erdheim-Chester, aceste celule se comportă disfuncțional și eliberează cantități mari de citokine în sânge și în țesuturile afectate, producând o stare severă de inflamație.

Rolul mutației BRAFV600E în boala Erdheim-Chester

Înțelegerea de ce se întâmplă acest lucru și ce mecanism leagă mutațiile care cauzează boala de activarea pro-inflamatorie a celulelor mieloide este cheia dezvoltării unor noi abordări terapeutice.

În acest scop, grupul de medici și cercetători coordonați de Giulio Cavalli s-a concentrat asupra studierii mutației oncogene care este cel mai adesea prezentă în celulele bolnave, numită BRAFV600E.

Aceasta este o mutație comună multor alte tipuri de tumori, inclusiv melanom, și pentru care s-au dezvoltat medicamente antitumorale vizate.

Aceste medicamente sunt, de asemenea, prima linie de tratament pentru boala Erdheim-Chester și sunt foarte eficiente în conținerea progresiei sale. Problema este că și ele sunt foarte toxice ”, explică Cavalli.

Aceasta este o problemă majoră, în special pentru o boală cronică precum Erdheim-Chester, cu care pacienții trebuie să trăiască zeci și zeci de ani.

Acesta este motivul pentru care cercetările nu se pot opri, în special în ceea ce privește mecanismele inflamatorii ale bolii, care sunt încă slab înțelese.

BOLI RARE? VIZITAȚI UNIAMO - FEDERAȚIA ITALIANĂ PENTRU STANDUL DE BOLI RARE LA EXPOZIȚIA DE URGENȚĂ

Descoperirea cercetătorilor la San Raffaele din Milano

Studiind celulele luate de la pacienții cu Erdheim-Chester și de la donatori sănătoși, grupul San Raffaele a descoperit că mutația BRAFV600E, pe lângă faptul că este o mutație pro-tumorală (adică capabilă să promoveze proliferarea celulară necontrolată), este, de asemenea, o mutație capabilă de activare a unui program metabolic și inflamator în macrofage care ar trebui să înceapă numai după o infecție virală sau bacteriană.

„În acest studiu am arătat că mutația BRAFV600E este direct responsabilă de activarea imunometabolică și inflamatorie a celulelor mieloide: prin introducerea acesteia, prin tehnici de inginerie genetică, în macrofage provenind din sângele donatorilor sănătoși, am putut să ne reproducem în aceste celule comportament inflamator similar cu cel observat în boala Erdheim-Chester ", explică Raffaella Molteni, cercetător în echipa Dr. Cavalli și primul autor al studiului.

Boala Erdheim-Chester, noi perspective terapeutice

Această descoperire ar putea avea implicații majore în viitorul apropiat.

De fapt, există medicamente, dintre care unele sunt deja disponibile, potențial capabile să interfereze cu activarea macrofagelor (unul dintre acestea, numit 2DG, este dezvoltat de grupul Alessandrei Boletta, tot aici la Spitalul San Raffaele, pentru tratamentul unui patologie diferită: rinichi polichistic).

„Dacă ceea ce am găsit este confirmat în continuare, atunci așa-numiții inhibitori ai metabolismului imun ar putea fi un răspuns eficient pentru acești pacienți, tocmai pentru că sunt capabili să limiteze activarea aberantă a macrofagelor”, concluzionează Giulio Cavalli.

Această cercetare se adaugă altor contribuții fundamentale ale Ospedale San Raffaele la înțelegerea acestei rare boli orfane, începută cu ani în urmă, cu descoperirile Dr. Marina Ferrarini, Prof. Lorenzo Dagna și Prof. Claudio Doglioni, care au participat, de asemenea, ca colaboratori la studiu.

Cercetările efectuate de echipa lui Giulio Cavalli, care au fost posibile datorită sprijinului Asociației Italiene pentru Cercetare împotriva Cancerului (AIRC), a câștigat un nou grant prestigios de la Asociația Europeană de Hematologie (EHA), care va permite echipei să continuați de-a lungul cărării pe care au pornit-o.

Citiți și:

Sindromul Guillain-Barré, neurolog: „Nicio legătură cu Covid sau Vaccin”

Toracoschizis congenitale rare: prima chirurgie pediatrică la spitalul german din Jeddah

Sursa:

GDS