ВИЧ, исследование ВОЗ: «каботегравир очень эффективен в предотвращении заражения ВИЧ у женщин»
Каботегравир, исследование ВОЗ: исследование сети испытаний по профилактике ВИЧ (HPTN 084) по безопасности и эффективности инъекционного антиретровирусного препарата длительного действия каботегравир (CAB LA) для доконтактной профилактики (PrEP) у ВИЧ-неинфицированных женщин. прекращено досрочно Советом по мониторингу данных и безопасности испытаний (DSMB), поскольку результаты показали, что CAB LA очень эффективен в предотвращении заражения ВИЧ.
Каботегравир: дизайн исследования
В HPTN 084 были включены 3,223 женщины в возрасте 18–45 лет, подвергавшиеся риску заражения ВИЧ, в 20 центрах в семи странах Африки к югу от Сахары (Ботсвана, Кения, Малави, Южная Африка, Эсватини, Уганда и Зимбабве).
Исследование рандомизировало участников в одну из двух групп:
- Группа A - CAB LA (в виде внутримышечной инъекции каждые 8 недель) и ежедневное пероральное плацебо TDF / FTC.
- Группа B - Ежедневно перорально TDF / FTC и внутримышечно CAB LA плацебо каждые 8 недель.
Каботегравир, Результаты
Тридцать восемь женщин в испытании заразились ВИЧ.
Четыре были рандомизированы в группу каботегравира длительного действия и 34 были рандомизированы в группу ежедневного перорального приема FTC / TDF. В результате уровень заболеваемости ВИЧ составил 0.21% (95% ДИ 0.06–0.54%) в группе каботегравира и 1.79% (95% ДИ 1.24–2.51%) в группе FTC / TDF.
Хотя оба метода были высокоэффективными в предотвращении заражения ВИЧ, каботегравир длительного действия был на 89% (95% ДИ 68–96%) более эффективным, чем FTC / TDF.
Эти результаты показывают, что CAB LA значительно более эффективен в предотвращении заражения ВИЧ, чем пероральная PrEP в анализе намерения лечиться из этого исследования.
CAB LA и пероральный FTC / TDF хорошо переносились, и большинство побочных эффектов были легкими или умеренными по степени тяжести и в значительной степени сбалансированы в обеих группах лечения.
Реакции в месте инъекции были низкими в обеих группах, хотя выше в группе CAB LA, а желудочно-кишечные расстройства и тошнота чаще встречались в группе FTC / TDF.
Не было случаев прерывания из-за реакций в месте инъекции или непереносимости инъекций ни в одной из сторон исследования.
Последствия результатов
Женщины в странах, где проводилось исследование, а также в странах Восточной и Южной Африки, по-прежнему имеют высокий уровень заболеваемости ВИЧ.
Необходимы более эффективные и приемлемые варианты профилактики ВИЧ для женщин.
Хотя пероральная ПрЭП очень эффективна в профилактике ВИЧ у женщин при приеме по назначению, некоторым женщинам трудно принимать ежедневную таблетку, а непоследовательное использование пероральной ПрЭП снижает профилактический эффект.
Инъекционный состав пролонгированного действия может улучшить профилактический эффект, не полагаясь на соблюдение ежедневного режима пероральной PrEP, и увеличить выбор профилактики и ее приемлемость для женщин.
Препарат пролонгированного действия может стать лучшим выбором для женщин с высоким риском заражения ВИЧ, которые либо не хотят принимать таблетки, либо борются с ними.
Эти результаты не противоречат доказательствам, показывающим, что постоянное использование пероральной ПрЭП очень эффективно, что было продемонстрировано в нескольких исследованиях.
Однако важно придерживаться ежедневного графика дозирования. Даже короткие перерывы в приеме пероральной ПрЭП могут снизить защиту от заражения ВИЧ.
CAB LA (Каботегравир) наличие
Теперь, когда испытание на женщинах было остановлено, участники будут проинформированы о результатах испытания, и им будет предоставлен доступ к CAB LA.
Участникам, находившимся в группе FTC / TDF, будет предложено CAB LA, и участники группы CAB LA смогут продолжать ее получать.
Участникам, которые не хотят получать CAB LA, будут предложены FTC / TDF до окончания первоначально запланированного исследования.
Прежде чем CAB LA станет доступным для людей, не участвующих в исследовании HPTN 084, результаты испытаний должны быть полностью рассмотрены и представлены в строгий регулирующий орган для утверждения.
CAB LA и производственные мощности необходимо будет развивать.
Есть также другие вопросы безопасности и внедрения, которые необходимо рассмотреть перед более широким развертыванием.
Потребуются исследования безопасности у подростков, беременных и кормящих женщин, а также необходимо будет рассмотреть открытые расширенные исследования (OLE), чтобы понять наиболее эффективные и приемлемые подходы к реализации.
Нерешенные вопросы
- CAB LA для девочек-подростков
Поскольку все участники исследования были в возрасте 18 лет и старше, началось промежуточное исследование (HPTN084 / 01) с участием девочек-подростков. Это позволит оценить безопасность и приемлемость у 50 девочек-подростков <18 лет в трех местах. Дополнительную информацию о подходах к доставке и способах поддержки внедрения и продолжения можно получить с помощью исследований OLE. - Безопасность при беременности и кормлении грудью
Когда в мае 2018 года появилась информация о долутегравире (DTG), который является ингибитором интегразы в том же классе лекарств, что и каботегравир, о возможной связи с дефектами нервной трубки плода (ДНТ) при периконцептуальном приеме, была внесена поправка в протокол. сделано требование, чтобы все женщины, включенные в HPTN 084, также принимали обратимые противозачаточные средства длительного действия. Поскольку этот сигнал безопасности был подан в мае 2018 года, последние данные отметили снижение риска. По состоянию на июль 2020 года данные показывают незначительную разницу в риске NTD с DTG при воздействии на зачатие по сравнению с другими АРВ-препаратами. I Однако из-за изменения протокола очень немногие женщины из HPTN 084 забеременели во время приема CAB-LA. Во время OLE необходимо будет проводить мониторинг неблагоприятных исходов для плода и беременности. - Проблемы с реализацией в реальном мире
Где и как может быть доставлен CAB LA, который требует инъекции каждые восемь недель, необходимо будет оценить и рассмотреть вопросы реализации, которые могут потребоваться в программах профилактики ВИЧ и системах здравоохранения, а также вопросы приемлемости. Другие оценки реализации запланированы или находятся в стадии реализации. - Фармакокинетический хвост - будет ли это значительным риском лекарственной устойчивости?
Инъекционный каботегравир имеет длительный период полувыведения, поэтому он обеспечивает длительную защиту (8 недель). Он также имеет длинный фармакокинетический хвост, что означает, что существует обнаруживаемое лекарство, которое остается в организме в течение нескольких месяцев после инъекции. Этих небольших количеств лекарства может быть недостаточно для защиты от ВИЧ-инфекции, и они могут привести к развитию лекарственно-устойчивого ВИЧ после контакта в течение этого времени. Ранее сообщалось в исследовании фазы II (HPTN 077) ii, что среднее время до неопределяемого каботегравира больше у женщин на 66.3 недели (диапазон от 17.7 до 182) по сравнению с 42.7 неделями (диапазон от 20.4 до 134) у мужчин. Пока неясно, окажет ли этот длинный фармакокинетический хвост какое-либо существенное влияние на лекарственную устойчивость.
Текущая рекомендация для участников испытания HPTN 084, которые прекращают прием CAB LA, - это принимать FTC / TDF, чтобы «прикрыть» этот хвост пероральным режимом. Это может оказаться невозможным, желательным или необходимым в реальных условиях. Важность прикрытия хвоста пероральной ПрЭП и риск последующей лекарственной устойчивости ВИЧ - это вопросы, которые необходимо будет тщательно рассмотреть и контролировать в будущих исследованиях OLE.
Аналогичное исследование (HPTN 083) с участием цисгендерных мужчин, не инфицированных ВИЧ, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами, также было преждевременно остановлено его DSMB в мае 2020 года после того, как оно также продемонстрировало высокую эффективность CAB LA в профилактике Заражение ВИЧ в этой группе.
Окончательный анализ продемонстрировал превосходство CAB LA по сравнению с FTC / TDF для PrEP в популяции исследования HPTN 083.
Результаты HPTN 084 теперь означают, что CAB-LA доказала свою высокую эффективность в разных популяциях.
Cabotegravir, ключевые сообщения:
Обнадеживает то, что инъекционная ПрЭП длительного действия продемонстрировала свою высокую эффективность у женщин.
CAB LA может расширить выбор и преодолеть некоторые препятствия, связанные с приверженностью к долгосрочному использованию биомедицинской профилактики ВИЧ.
Но также важно умерить ожидания - есть еще несколько важных вопросов безопасности и внедрения, которые необходимо решить.
Вероятно, пройдет больше года, прежде чем CAB LA станет более доступным.
Однако теперь, когда доступны эти результаты, показывающие его эффективность у женщин, наряду с результатами для мужчин, практикующих секс с мужчинами, и трансгендерных женщин, планы по утверждению регулирующих органов будут продвигаться вперед.
Планирование открытых расширенных исследований является приоритетом для понимания нерешенных проблем безопасности и подходов к реализации для групп населения, которые срочно нуждаются в эффективных профилактических средствах.
Ежедневный пероральный прием PrEP остается эффективным методом профилактики для всех, кто подвержен значительному риску заражения ВИЧ, и ВОЗ рекомендует его с 2015 года.
ВОЗ разработала инструменты реализации для поддержки безопасной, эффективной и приемлемой реализации.
Читайте также:
Прочтите статью на итальянском