Rodinná hypercholesterolémia: čo to je a ako ju liečiť

Familiárna hypercholesterolémia, zriedkavé genetické ochorenie, ktoré spôsobuje vážne zdravotné následky (napr. Srdcový infarkt a mozgová príhoda), ktoré si vyžaduje primerané ochranné opatrenia s vhodnou medikáciou a vhodným životným štýlom.

Čo znamená hypercholesterolémia? A čo to znamená rodinný?

Hypercholesterolémia je klinický stav charakterizovaný nadmerným obsahom cholesterolu v krvi.

Cholesterol je zložka lipidov, zvyčajne sa prijíma s diétou, ale môže si ich produkovať aj organizmus.

Cholesterol je pre život veľmi dôležitý, pretože sa používa na tvorbu bunkových membrán (na zabezpečenie ich funkcie), chráni neuróny a hlavové nervy.

Cholesterol sa tiež používa na syntézu ďalších molekúl, z ktorých tri sú žlčové kyseliny (dôležité pre trávenie), niektoré hormóny a vitamín D.

Iba ak sú splnené vyššie ako tieto požiadavky, môže spôsobiť vážne poškodenie.

V prípade hypercholesterolémie sa cholesterol hromadí v krvi vo forme ľahkých lipoproteínov (LDL), konkrétnych agregátov tukov a bielkovín, ktoré sa tiež nazývajú „zlý cholesterol“ a ktoré podporujú tvorbu plakov v stene tepny (aterosklerotické plaky).

To sa stane, keď majú pacienti také vysoké hladiny cholesterolu, že ho nemôžu vylúčiť fyziologickými mechanizmami pečene.

Hromadenie LDL v krvi nakoniec vedie k vytvoreniu aterómu (fyzická prekážka normálnemu prietoku krvi), čo môže viesť k vážnejším následkom, ako je angína, srdcový infarkt, mozgová príhoda, ale aj k ďalším orgánom, ako je mozog, obličky, pľúca a samotná pečeň.

Hypercholesterolémia je známa, keď sa prenáša na potomstvo

Je to spôsobené úpravami génu, ktorý obsahuje informácie na výrobu pečeňového proteínu, receptora LDLR (LDLR), ktorý rozpoznáva LDL, odstraňuje ho z krvného obehu a transportuje ho do pečeňových buniek, ktoré ho potom odstraňujú. Táto zmena génu spôsobuje akumuláciu LDL v krvi.

K dnešnému dňu existuje viac ako 600 známych zmien v géne LDL, ktoré spôsobujú rodinnú hypercholesterolémiu.

Ľudia s touto poruchou môžu tiež priniesť zmeny v iných génoch podieľajúcich sa na metabolizme lipoproteínov, ako napríklad gén APOB (apoproteín B v LDL) a gén PCSK9 (proteín, ktorý degraduje receptory LDL).

Aj keď je známe, že akumulácia cholesterolu môže byť škodlivá, odhaduje sa, že až jedna tretina infarktov, ku ktorým dôjde pred 40. rokom života, je dôsledkom nediagnostikovanej alebo nevhodne liečenej rodinnej hypercholesterolémie.

Častejšia je multifaktoriálna hypercholesterolémia spôsobená environmentálnymi faktormi (strava s vysokým obsahom tukov, najmä ak je spojená s fyzickou nečinnosťou), a to aj za prítomnosti predisponujúcich genetických faktorov.

Formy, ktoré sa prejavujú rodinnou hypercholesterolémiou

Toto ochorenie sa môže prejaviť v 2 rôznych formách: menej závažná (heterozygotná, 1 prípad na 500 jedincov) a závažnejšia (homozygotná, 1 prípad na 1,000,000 1,2 XNUMX jedincov) XNUMX.

Heterozygotná forma je často asymptomatická a diagnostikuje sa iba na základe hladín cholesterolu v krvi.

Pečeň sa snaží eliminovať LDL, pretože receptory LDL sa produkujú v nedostatočnom množstve, čo vedie k 2 až 3-násobnému zvýšeniu hladín v krvi v porovnaní s normálnymi hodnotami.

Táto forma môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych chorôb v dospelosti.

Homozygotná forma je charakterizovaná nástupom kardiovaskulárnych chorôb už v mladom veku a prítomnosťou charakteristického hromadenia tuku, ako sú xantómy (žltkasté uzlíky na kĺboch ​​rúk a achilovej šľachy) a xantelazma (žltkasté platničky na viečkach a okolo nich). oči).

Genetická chyba je zdedená po oboch rodičoch a riziko srdcového infarktu pri absencii liečby sa už pozoruje okolo 15. - 20. roku života.

V skutočnosti za tohto stavu pečeň nedokáže metabolizovať lipoproteíny, ktoré zostávajú v krvi, ktoré sa potom hromadia a vedú k dysfunkciám opísaným vyššie a vytvárajú situáciu nezlučiteľnú so životom.

Aké sú šance na prenos choroby na deti?

Pretože každý z nás má dve kópie každého génu, každý zdedený od rodiča, budeme mať heterozygotnú formu, keď zdedíme jednu zmenenú a jednu zdravú kópiu.

Naopak, budeme mať homozygotnú formu, ak zdedíme obe kópie chorého génu od oboch rodičov. Je potrebné povedať, že táto forma je veľmi zriedkavá, pretože sa vyskytuje iba vtedy, keď majú obaja rodičia gén, ktorý spôsobuje ochorenie, a preto každý z nich môže prenášať kópiu rovnakej zmeny génu.

Familiárna hypercholesterolémia sa nazýva heterozygotná patológia tvorená v zriedkavých prípadoch, keď sa dedia dva rôzne typy génových zmien, jeden od každého rodiča.

Deťom s rizikom rozvoja choroby musí byť diagnostikovaná a liečená včas. Dnes je možné diagnostikovať ochorenie prostredníctvom genetických testov, ktoré zisťujú chyby (zmeny génov) v génoch LDLR, ApoB a PCSK9.

Preto sú prenosné iba formy rodinnej hypercholesterolémie.

Multifaktorové formy, ktoré sa vyskytujú hlavne v dôsledku nesprávneho životného štýlu (hromadenie cholesterolu stravou), sa však dajú charakterizovať aj genetickou predispozíciou.

V skutočnosti môžu mať tieto subjekty genetické deficity, ktoré znižujú schopnosť tela adekvátne kompenzovať nadbytok lipidov v strave.

Napríklad keď je pečeň nasýtená cholesterolom užívaným s jedlom, môže byť potlačená produkcia receptorov, ktoré zachytávajú LDL cirkulujúce v krvi.

Situácia je veľmi podobná situácii, ktorá nastáva počas rodinnej hypercholesterolémie, aj keď menej závažnej.

V tomto prípade je koncentrácia celkového cholesterolu v krvi nad normálnou hodnotou a je zvyčajne medzi 240 a 350 mg / dl v porovnaní s normálnou koncentráciou, ktorá sa bežne pohybuje okolo 200 - 240 mg / dl.

Kuriozita: táto choroba sa mohla prenášať v priebehu storočí

Pozorné pozorovanie slávneho obrazu Mona Lisa ukazuje na možnosť, že Mona Lisa už v mladom veku trpela rodinnou hypercholesterolémiou.

V skutočnosti Leonardo verne zobrazuje aj typické tukové usadeniny na rukách a v blízkosti očí (dnes známe ako xantómy a xantelazmy), ktoré s istotou naznačujú prítomnosť patológie.

Ak je to pravda, ukazuje sa, že rodinná hypercholesterolémia je ochorenie, ktoré sa zachovalo v priebehu storočí (prípad je doložený už v roku 1500).

Aké sú možnosti liečby tejto choroby v súčasnosti?

Možnosť vyliečenia choroby závisí od jej závažnosti. Rizikové faktory (strava, fajčenie, vek, rodinná anamnéza hypercholesterolémie, prítomnosť ďalších chorôb) môžu tiež zhoršiť celkový obraz choroby.

Na liečbu rodinnej hypercholesterolémie sa môžu použiť lieky novej generácie, ale zároveň je potrebné konať s vhodnou úpravou životného štýlu.

V prípadoch strednej závažnosti (heterozygotná rodinná hypercholesterolémia), liečba liekom na báze statínov (inhibítory syntézy cholesterolu, ktoré indukujú zvýšenú syntézu LDLR receptorov) a kombinácia s ezetimibom (inhibítory absorpcie cholesterolu) alebo s inhibičnými látkami PCSK9 (tj. Inhibítormi proteínov PCSK9, ktorých úlohou je ničí pečeňové receptory, ktoré zachytávajú LDLR) zlepšuje činnosť zdravej kópie génu LDLR a znižuje akumuláciu cholesterolu v krvi.

Nedávno schválená je tiež kyselina bempedoová, liečivo, ktoré účinkuje v pečeni inhibíciou enzýmu ATP-citrát-lyázy, molekuly, ktorá sa zúčastňuje procesu syntézy endogénneho cholesterolu.

Tento mechanizmus účinku nám umožňuje pôsobiť na množstvo produkovaného cholesterolu pôsobiacim proti smeru od miesta pôsobenia statínov a stimulovať expresiu LDL receptorov, aby sa kompenzovala znížená syntéza.

Na rozdiel od statínov kyselina bempedoová nie je aktívna v kostrovom svalstve, čo znižuje možnosť výskytu nežiaducich udalostí typických pre statíny.

Tento liek môže byť tiež spojený s ezetimibom s priaznivými účinkami.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia sa donedávna považovala za nevyliečiteľné ochorenie.

Liečba statínmi nie je v tejto patológii účinná. Statíny, ktoré pôsobia na mechanizmy vedúce k produkcii endogénneho cholesterolu, v skutočnosti nemôžu stimulovať syntézu LDL receptorov.

Na elimináciu LDL cholesterolu z tela týchto pacientov sa používa plazmaferéza, technika, ktorá umožňuje filtráciu krvi elimináciou tukov, podobne ako sa to robí pri dialýze, keď nefungujú obličky.

Ide však o invazívny zákrok s negatívnym dopadom na kvalitu života pacientov.

Najnovší výskum rodinnej hypercholesterolémie

V posledných rokoch viedol výskum k vývoju špecifických liekov aj na homozygotnú formu rodinnej hypercholesterolémie, čo výrazne zlepšilo očakávanie a kvalitu života pacientov, ktorí ňou trpia.

Napríklad liečivo lomitapid (užívaný orálne) vedie u týchto pacientov k výrazne nižšej plazmatickej hladine LDL-cholesterolu.

Lomitapid inhibuje mikrozomálny triglyceridový transportný proteín (MTP), ktorý umožňuje inkorporáciu týchto lipidov spolu s apoproteínom B100 do rodiacich sa VLDL.

Výsledkom je, že apoproteín B100 a LDL sú redukované dokonca aj u pacientov, u ktorých ochorenie spôsobilo úplnú absenciu LDL receptora.

Ďalším liečivom novej generácie je mipomersen, antisense oligonukleotid schopný degradovať apoproteíny B100, ktoré sa podieľajú na tvorbe LDL, a tak znižovať ich počet.

Evolokumab a alirokumab sú dve monoklonálne protilátky, ktoré inhibujú aktivitu proteínu PCSK9 v krvi.

Aby však tieto dva lieky mohli účinkovať, musí byť prítomná a funkčná aspoň malá časť LDL receptorov.

Medzi lieky, ktoré sú stále v klinickom vývoji, je zahrnutie biologického liečiva (tzv. SiRNA), ktoré blokuje transkripciu DNA a syntézu proteínu PCSK9 v pečeni.

Pozitívne výsledky sa nedávno dosiahli s evinakumabom, inhibítorom monoklonálnych protilátok proti proteínu podobnému angiopoetínu 3 (ANGPTL3), molekule syntetizovanej v pečeni, ktorej úlohou je zvyšovať hladinu cholesterolu-LLDL a triglyceridov zabraňujúcu ich degradácii.

Tento nový liek preukázal účinnosť aj u pacientov, u ktorých nefunguje LDL receptor3,4.

Nedávno sa tiež uskutočnili pokusy o pochopenie toho, či by mohla fungovať génová terapia zavedením zdravého génu do pacientovej DNA5.

Z tohto zoznamu možných terapií pre familiárnu hypercholesterolémiu je možné pochopiť, koľko výskumov sa robí s cieľom poskytnúť riešenia pre týchto pacientov, ktorí, hoci sú zriedkaví, trpia týmto závažným ochorením, čo znižuje riziko smrteľných následkov.

Ako to však pri nových liekoch býva, je dobré pri ich chronickom užívaní postupovať opatrne, pretože vedomosti o ich možných vedľajších účinkoch budú jasnejšie iba na základe skúseností (farmakovigilancia), takže ich použitie v pediatrii by malo byť starostlivo vyhodnotené, samozrejme s konečným cieľom ponúknuť týmto „malým“ pacientom možnosť viesť „normálny“ život.

Bibliografické a sitografické odkazy na článok o rodinnej hypercholesterolémii

1. 2019 Pokyny ESC / EAS pre manažment dyslipidémií: Modifikácia lipidov na zníženie kardiovaskulárneho rizika. Autori / členovia pracovnej skupiny; Pravidlá Výboru pre prax v HSR (CPG); Národné kardiologické spoločnosti ESC. Ateroskleróza. 2019 november; 290: 140–205. doi: 10.1016 / j.atheroskleróza.2019.08.014.
2 Zriedkavé dyslipidémie, od fenotypu po genotyp po manažment: vyhlásenie konsenzu pracovnej skupiny Európskej aterosklerotickej spoločnosti. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 jan; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoproteín (a) znižujúci sa z lipoproteínovej aferézy na antisense oligonukleotidový prístup. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3. júla; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Liečba znižujúca hladinu LDL-cholesterolu. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 30. apríla doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Prehľad génovej a bunkovej terapie familiárnej hypercholesterolémie. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. Máj 2019; 143: 119–132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.

Prečítajte si tiež:

Prečítajte si taliansky článok

zdroj:

Sociálna talianska farmakológia

Tiež sa vám môže páčiť