Sällsynta sjukdomar: nytt hopp för Erdheim-Chesters sjukdom

Erdheim-Chesters sjukdom: en grupp forskare från San Raffaele-sjukhuset kastar nytt ljus över sjukdomens inflammatoriska natur och banar väg för nya behandlingsstrategier

Erdheim-Chester är en extremt sällsynt oncoinflammatorisk sjukdom

Det finns cirka 700 bekräftade fall världen över, och dess manifestation är komplex: det är svårt att känna igen och diagnostisera, liksom att behandla eftersom tillgängliga behandlingar har försvagande biverkningar.

I en studie publicerad i den prestigefyllda tidskriften Blood har ett internationellt team av forskare och läkare under ledning av Giulio Cavalli, immunreumatolog vid enheten Immunologi, reumatologi, allergi och sällsynta sjukdomar vid IRCCS Ospedale San Raffaele, hjälpt till att reda ut mekanismen bakom cytokinstormen som uppstår hos patienter.

Upptäckten, som gör det möjligt att bättre länka patologins två ansikten, tumör och inflammation, öppnar vägen för nya terapeutiska tillvägagångssätt.

Vad är Erdheim-Chesters sjukdom?

Den rätta termen för att beskriva det är "inflammatorisk myeloid neoplasi" och det är faktiskt en klonal sjukdom, dvs orsakad av en onormal tillväxt av en cellpopulation: särskilt hos patienter med Erdheim-Chester, på grund av vissa maligna mutationer, myelomonocytiska celler (en typ av immunceller) sprids och infiltrerar olika vävnader.

Eftersom nästan alla vävnader i kroppen kan påverkas har sjukdomen mycket varierande symptom.

Den sämsta prognosen är hjärt-, lung- och centralnervsystemet.

"Den neoplastiska och invasiva aspekten av sjukdomen är dock bara en sida av myntet", förklarar Giulio Cavalli.

Många av de symtom som observeras hos patienter orsakas inte så mycket av spridningen av myeloida celler som av inflammationen som dessa celler orsakar, vilket kan skada vävnader och organ för att äventyra deras vitala funktioner om de lämnas obehandlade. ”

Myeloida celler inkluderar makrofager, celler i immunsystemet som spelar en nyckelroll i det medfödda immunsvaret.

I fallet med Erdheim-Chesters sjukdom beter sig dessa celler dysfunktionellt och släpper ut stora mängder cytokiner i blodet och drabbade vävnader, vilket ger ett allvarligt inflammatoriskt tillstånd.

BRAFV600E-mutationens roll vid Erdheim-Chesters sjukdom

Att förstå varför detta händer och vilken mekanism som länkar de sjukdomsframkallande mutationerna till den proinflammatoriska aktiveringen av myeloidceller är nyckeln till att utveckla nya terapeutiska tillvägagångssätt.

Det är med detta syfte i åtanke att gruppen av läkare och forskare som samordnas av Giulio Cavalli har fokuserat på att studera den onkogena mutationen som oftast förekommer i sjuka celler, kallad BRAFV600E.

Detta är en mutation som är vanlig för många andra typer av tumörer, inklusive melanom, och för vilka riktade antitumörläkemedel har utvecklats.

"Dessa läkemedel är också den första behandlingslinjen för Erdheim-Chesters sjukdom och är mycket effektiva för att begränsa dess utveckling. Problemet är att de också är mycket giftiga ”, förklarar Cavalli.

Detta är ett stort problem, särskilt för en kronisk sjukdom som Erdheim-Chester, som patienter måste leva med i dussintals och dussintals år.

Det är därför som forskning inte kan stoppa, särskilt inte om de inflammatoriska mekanismerna för sjukdomen, som fortfarande är dåligt förstådda.

Sällsynta sjukdomar? BESÖK UNIAMO - ITALIANSK FEDERATION FÖR Sällsynta sjukdomar står vid nödutställning

Upptäckten av forskare vid San Raffaele i Milano

Genom att studera celler tagna från patienter med Erdheim-Chester och från friska givare har San Raffaele-gruppen upptäckt att BRAFV600E-mutationen, förutom att vara en pro-tumörmutation (dvs. kan främja okontrollerad cellproliferation), också är en mutationsförmåga för att aktivera ett metaboliskt och inflammatoriskt program i makrofager som bara bör starta efter en virus- eller bakterieinfektion.

”I den här studien visar vi att BRAFV600E -mutationen är direkt ansvarig för immunometabolisk och inflammatorisk aktivering av myeloidceller: genom att introducera den, genom genteknik, i makrofager som härrör från friska givares blod, kunde vi reproducera oss i dessa celler inflammatoriskt beteende liknande det som observerades vid Erdheim-Chesters sjukdom ”, förklarar Raffaella Molteni, forskare i Dr. Cavallis team och första författare till studien.

Erdheim-Chesters sjukdom, nya terapeutiska perspektiv

Denna upptäckt kan få stora konsekvenser inom en snar framtid.

Det finns faktiskt läkemedel, av vilka några redan är tillgängliga, som potentiellt kan störa makrofagaktivering (en av dessa, kallad 2DG, utvecklas av Alessandra Bolettas grupp, även här på San Raffaele -sjukhuset, för behandling av en helt olika patologi: polycystisk njure).

"Om det vi hittat bekräftas ytterligare, kan de så kallade immunmetabolismhämmarna vara ett effektivt svar för dessa patienter, just för att de kan dämpa avvikande aktivering av makrofager", avslutar Giulio Cavalli.

Denna forskning bidrar till andra grundläggande bidrag från Ospedale San Raffaele till förståelsen av denna sällsynta föräldralösa sjukdom, som började för många år sedan med upptäckten av Dr Marina Ferrarini, professor Lorenzo Dagna och professor Claudio Doglioni, som också deltog som medarbetare i den nuvarande studie.

Forskningen som gjorts av Giulio Cavallis team, som möjliggjordes tack vare stödet från den italienska föreningen för forskning mot cancer (AIRC), har vunnit ett nytt prestigefyllt bidrag från European Hematology Association (EHA), som gör det möjligt för laget att fortsätt längs den väg de har lagt ut.

Läs också:

Guillain-Barrés syndrom, neurolog: 'Ingen koppling till Covid eller vaccin'

Sällsynt medfödd thoracoschisis: Första barnkirurgi vid det tyska sjukhuset i Jeddah

källa:

GDS

Du kanske också gillar