Acrogigantism: forskningsprojektet av Dr Giampaolo Trivellin, forskare inom Humanitas, startade i mars 2020 och genomfördes tack vare vinnandet av Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 och ett anslag från Telethon Foundation (startat i juni 2021), har nått en första viktiga slutsatsen

Som framgår av studien "Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism" publicerad den 23 februari 2022 i den vetenskapliga tidskriften The American Journal of Human Genetics, kunde Dr Trivellin få insikt i de patologiska mekanismerna underliggande X-länkad akrogyantism (X-LAG).

X-LAG är en sällsynt genetisk sjukdom, som för närvarande diagnostiseras hos cirka 40 personer världen över, dvs 10 % av patienterna med hypofysgigantism, en patologi kopplad till en dysfunktion i hypofysen.

Akrogigantism: vad det är

X-länkad akrogigantism beskrevs först av Dr Trivellins team 2014 och är ett tillstånd som orsakas av en genetisk defekt på X-kromosomen: mer specifikt dupliceringen av genen som innehåller instruktionerna för produktionen av membranreceptorn som kallas GPR101.

Dupliceringen av GPR101 är associerad med en tumör i hypofysen som orsakar överdriven utsöndring av tillväxthormon (GH).

Bland de olika kliniska symtomen på akrogigantism är det mest uppenbara den överdrivna kroppstillväxten hos patienter, som, om de lämnas obehandlade, vanligtvis överstiger 2 meter i höjd.

Även om det inte finns något botemedel mot X-LAG, kan det för närvarande behandlas med ett multidisciplinärt tillvägagångssätt inklusive kirurgi, medicinsk terapi och, mer sällan, strålbehandling.

Acrogigantism Research Study

Dr. Trivellin och hans forskargrupp undersökte rollen av GPR101-genen och de molekylära mekanismerna som orsakar dess markanta uttryck i hypofystumörer, mekanismer som var okända hittills.

Studien visade att orsaken till dess överuttryck ligger i en förändring av kromatindomänen där genen finns.

Denna förändring induceras av dubbelarbetet i samband med sjukdomen.

Vårt DNA är uppdelat i kromatindomäner, eller TADs (topologiskt associerade domäner), som fungerar för att hålla generna som finns inom dem isolerade från resten av genomet.

Denna kompartmentalisering säkerställer att verkan av regulatoriska element (förstärkare), som ökar genuttrycket, endast begränsas till gener belägna inom samma kromatindomän.

Till skillnad från de andra generna som vanligtvis dupliceras tillsammans med GPR101 hos X-LAG-patienter, är GPR101 den enda i en egen kromatindomän, isolerad från de andra.

Hos patienter sker en omarrangering av kromatindomänerna orsakade av genduplicering, vilket resulterar i en ny kromatindomän där GPR101-genen inte längre är separerad från de andra genernas förstärkarsekvenser utan nu interagerar med dem.

Det är dessa nya patologiska interaktioner som leder till det markanta uttrycket av GPR101 i patienternas tumörer.

Akrogigantism, framtidsutsikter

Upptäckten av denna mekanism, som beskrivs för första gången i endokrinologin av Dr Trivellins studie, öppnar för ytterligare forskningsmöjligheter både för sjukdomar i hypofysen och för andra endokrina störningar som kan utvecklas genom liknande patologiska mekanismer.

Att veta vad som bestämmer överuttrycket av GPR101-receptorn, promotor för kaskaden av intracellulära signaler som leder till överproduktion av tillväxthormon, kommer att vara grundläggande i ett nytt terapeutiskt perspektiv för patienter som drabbats av gigantism.

Detta är det första steget mot den framtida utvecklingen av behandlingar som specifikt hämmar förstärkarsekvenserna som interagerar med GPR101 hos patienter med akrogigantism: att stänga av överuttrycket av GPR101-genen kommer att minska den överdrivna utsöndringen av tillväxthormon och de försvagande symtomen som är förknippade med det.

Läs också:

COVID-19 hos personer med Downs syndrom: Dödlighet upp till tio gånger högre. En studie av ISS

Downs syndrom och COVID-19, forskning vid Yale University

Barn med Downs syndrom: tecken på tidig Alzheimers utveckling i blodet

Källa:

Humanitas