Aile hiperkolesterolemisi: nedir ve nasıl tedavi edilir
Ailesel hiperkolesterolemi, uygun ilaç ve uygun bir yaşam tarzı ile uygun koruma önlemleri gerektiren ciddi sağlık sonuçlarına (örn. Kalp krizi ve felç) neden olan nadir bir genetik hastalık.
Hiperkolesterolemi ne demektir? Ve ailesel ne anlama geliyor?
Hiperkolesterolemi, kanda aşırı kolesterol ile karakterize klinik bir durumdur.
Kolesterol, genellikle diyetle birlikte alınan ancak vücut tarafından da üretilebilen bir lipit bileşenidir.
Kolesterol, hücre zarlarının oluşumunda (işlevlerini sağlamak için) kullanıldığı, nöronları ve kafa sinirlerini koruduğu için yaşam için çok önemlidir.
Kolesterol ayrıca, üçü safra asitleri (sindirim için önemlidir), bazı hormonlar ve D vitamini olan diğer moleküllerin sentezi için kullanılır.
Ancak bu gerekliliklerin üzerinde mevcutsa ciddi hasara neden olabilir.
Hiperkolesterolemi durumunda, kolesterol kanda hafif lipoproteinler (LDL), atardamar duvarında plak oluşumunu teşvik eden "kötü kolesterol" olarak da adlandırılan belirli yağ ve protein kümeleri şeklinde birikir (aterosklerotik plaklar).
Bu, hastalar o kadar yüksek kolesterol seviyelerine sahip olduklarında, bunu karaciğerin fizyolojik mekanizmaları yoluyla ortadan kaldıramadıklarında olur.
LDL'nin kanda birikmesi nihayetinde anjina, kalp krizi, felç gibi daha ciddi sonuçlara yol açabilen aterom (normal kan akışına fiziksel bir engel) oluşumuna yol açar ve ayrıca beyin gibi diğer organlarda da, böbrekler, akciğerler ve karaciğerin kendisi.
Hiperkolesterolemi yavrulara aktarıldığında aşinadır
Bunun nedeni, bir karaciğer proteini, LDL'yi tanıyan, onu kan dolaşımından uzaklaştıran ve daha sonra onu çıkaran karaciğer hücrelerine taşıyan LDLR (LDLR) reseptörü yapmak için bilgi içeren bir genin modifikasyonlarıdır. Bu gen değişikliği kanda LDL birikmesine neden olur.
Bugüne kadar, LDL geninde aile hiperkolesterolemisine neden olan 600'den fazla bilinen değişiklik vardır.
Ayrıca, bu bozukluğa sahip kişiler, APOB geni (LDL'de apoprotein B) ve PCSK9 geni (LDL reseptörlerini parçalayan bir protein) gibi lipoprotein metabolizmalarında yer alan diğer genlerde değişiklikler getirebilir.
Kolesterol birikiminin zararlı olabileceği bilinmesine rağmen, 40 yaşından önce meydana gelen kalp krizlerinin üçte birinin teşhis edilmemiş veya uygun olmayan şekilde tedavi edilmiş aile hiperkolesterolemisine bağlı olduğu tahmin edilmektedir.
Daha yaygın olanı, çevresel faktörlerin neden olduğu çok faktörlü hiperkolesterolemidir (özellikle fiziksel hareketsizlikle ilişkili ise yağlı bir diyet), genetik faktörlerin varlığında bile.
Ailede hiperkolesteroleminin kendini gösterdiği formlar
Bu hastalık 2 farklı biçimde kendini gösterebilir: daha az ciddi olan (heterozigot, her 1 kişide 500 vaka) ve daha ciddi olan (homozigot, 1 kişide 1,000,000 vaka) 1,2.
Heterozigot form genellikle asemptomatiktir ve sadece kan kolesterol seviyelerine göre teşhis edilir.
Karaciğer, LDL'yi ortadan kaldırmakta zorlanır çünkü LDL reseptörleri yetersiz sayıda üretilir, bu da kan seviyelerinde normal değerlere kıyasla 2 veya 3 kat artışa neden olur.
Bu form, yetişkinlikte artmış kardiyovasküler hastalık riskine yol açabilir.
Homozigot form, genç yaşta bile kardiyovasküler hastalığın başlangıcı ve ksantomlar (ellerin eklemlerinde ve Aşil tendonunda sarımsı nodüller) ve ksantelazma (göz kapaklarında ve çevresinde sarımsı plakalar) gibi karakteristik yağ birikimlerinin varlığı ile karakterizedir. gözler).
Genetik kusur her iki ebeveynden miras alınır ve tedavi olmadığında kalp krizi riski 15-20 yaşlarında zaten gözlenmektedir.
Aslında bu durumda karaciğer, kanda kalan lipoproteinleri metabolize edemez ve bu lipoproteinleri birikerek yukarıda anlatılan fonksiyon bozukluklarına yol açar ve yaşamla bağdaşmayan bir durum yaratır.
Hastalığın çocuklara bulaşma şansı nedir?
Her birimiz, her biri bir ebeveynden miras alınan her bir genin iki kopyasına sahip olduğumuz için, bir değiştirilmiş ve bir sağlıklı kopya miras aldığımızda heterozigot forma sahip olacağız.
Aksine, hastalıklı genin her iki kopyasını her iki ebeveynden de miras alırsak homozigot forma sahip olacağız. Bu formun çok nadir olduğu söylenmelidir çünkü sadece her iki ebeveyn de hastalığa neden olan gene sahip olduğunda ortaya çıkar ve bu nedenle her biri aynı gen değişikliğinin bir kopyasını iletebilir.
Ailesel hiperkolesterolemi, her bir ebeveynden bir tane olmak üzere iki farklı gen değişikliğinin kalıtsal olduğu nadir durumlarda oluşan heterozigot patoloji olarak adlandırılır.
Hastalığa yakalanma riski taşıyan çocuklar erken teşhis edilmeli ve tedavi edilmelidir. Günümüzde hastalığı LDLR, ApoB ve PCSK9 genlerindeki hataları (gen değişiklikleri) arayan genetik testlerle teşhis etmek mümkündür.
Bu nedenle, yalnızca aile hiperkolesterolemi türleri bulaşıcıdır.
Bununla birlikte, esas olarak yanlış bir yaşam tarzı (diyetle birlikte kolesterol birikimi) nedeniyle ortaya çıkan çok faktörlü formlar da genetik bir yatkınlıkla karakterize edilebilir.
Aslında, bu denekler, vücudun diyetteki fazla lipitleri yeterince telafi etme yeteneğini tehlikeye atan genetik kusurlar olabilir.
Örneğin, karaciğer gıda ile alınan kolesterol ile doyurulduğunda, kanda dolaşan LDL'yi yakalayan reseptörlerin üretimi baskılanabilir.
Bir durum, daha az şiddetli olmasına rağmen, aile hiperkolesterolemisi sırasında ortaya çıkan duruma çok benzer.
Bu durumda, kandaki toplam kolesterol konsantrasyonu normalin üzerindedir ve geleneksel olarak 240-350 mg / dl civarında ayarlanmış normal olana kıyasla genellikle 200 ile 240 mg / dl arasındadır.
Bir merak: Bu hastalık yüzyıllar boyunca aktarılmış olabilir
Mona Lisa'nın ünlü tablosunun dikkatli bir incelemesi, Mona Lisa'nın çok genç yaşta aile hiperkolesterolemisinden muzdarip olma olasılığını göstermektedir.
Aslında Leonardo, patolojinin varlığını kesin bir şekilde gösteren ellerdeki ve gözlerin yakınındaki tipik yağ birikintilerini (şimdi ksantomalar ve ksantelazma olarak bilinir) sadakatle tasvir eder.
Bu doğruysa, aile hiperkolesterolemisinin yüzyıllar boyunca korunan bir hastalık olduğu gösterilmiştir (1500 gibi erken bir tarihte belgelenen bir vaka).
Bugün bu hastalığı tedavi etme olasılıkları nelerdir?
Hastalığın tedavi edilme olasılığı şiddetine bağlıdır. Ayrıca, risk faktörleri (diyet, sigara kullanımı, yaş, aile ve kişisel hiperkolesterolemi öyküsü, diğer hastalıkların varlığı) genel hastalık tablosunu kötüleştirebilir.
Aile hiperkolesterolemisini tedavi etmek için yeni nesil ilaçlar kullanılabilir, ancak aynı zamanda uygun bir yaşam tarzı değişikliği ile hareket etmek gerekir.
Orta şiddette (heterozigot aile hiperkolesterolemisi), statin bazlı ilaç tedavisi (artmış LDLR reseptör sentezini indükleyen kolesterol sentez inhibitörleri) ve ezetimib (kolesterol absorpsiyon inhibitörleri) veya PCSK9 inhibitör ilaçlarla kombinasyon (yani rolü, PCSK9 protein inhibitörleri) LDLR'yi yakalayan karaciğer reseptörlerini yok edin), LDLR geninin sağlıklı kopyasının aktivitesini iyileştirir ve kandaki kolesterol birikimini azaltır.
Yakın zamanda onaylanan bempedoik asit, endojen kolesterol sentezi sürecinde rol oynayan bir molekül olan ATP sitrat liyaz enzimini inhibe ederek karaciğerde etki gösteren bir ilaçtır.
Bu etki mekanizması, statinlerin etki alanından yukarı yönde hareket ederek üretilen kolesterol miktarı üzerinde hareket etmemize ve azaltılmış sentezi telafi etmek için LDL reseptörlerinin ifadesini uyarmamıza izin verir.
Statinlerin aksine, bempedoik asit iskelet kasında aktif değildir, bu da statinlere özgü istenmeyen olaylara sahip olma olasılığını azaltır.
Bu ilaç ayrıca ezetimib ile de ilişkilendirilerek olumlu etkileri olabilir.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemi, yakın zamana kadar tedavi edilemez bir hastalık olarak kabul ediliyordu.
Statin bazlı tedavi bu patolojide etkili değildir. Aslında, endojen kolesterol üretimine yol açan mekanizmalar üzerinde hareket eden statinler, LDL reseptörlerinin sentezini uyaramaz.
Bu hastaların vücudundan LDL kolesterolü çıkarmak için, plazmaferez, böbrekler çalışmadığında diyalizle yapılana benzer şekilde, yağları ortadan kaldırarak kanın süzülmesini sağlayan bir tekniktir.
Ancak bu, hastaların yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olan invaziv bir işlemdir.
Ailede hiperkolesterolemi ile ilgili son araştırma
Son yıllarda araştırmalar, aile hiperkolesterolemisinin homozigot formu için de spesifik ilaçların geliştirilmesine yol açmış ve bundan muzdarip hastaların beklentilerini ve yaşam kalitesini büyük ölçüde artırmıştır.
Örneğin, lomitapid ilacı (ağızdan alınan) bu hastalarda belirgin şekilde daha düşük plazma LDL-kolesterol seviyelerine yol açar.
Lomitapid, bu lipidlerin yeni oluşan VLDL'lerde apoprotein B100 ile birlikte katılmasına izin veren bir mikrozomal trigliserit taşıma proteinini (MTP) inhibe eder.
Sonuç olarak, apoprotein B100 ve LDL, hastalığın LDL reseptörünün tamamen yokluğuna neden olduğu hastalarda bile azalır.
Bir başka yeni nesil ilaç, LDL oluşumunda rol alan B100 apoproteinlerini parçalayabilen ve böylece ikincisinin sayısını azaltabilen bir antisens oligonükleotid olan mipomersen'dir.
Evolocumab ve alirocumab, kandaki PCSK9 proteininin aktivitesini inhibe eden iki monoklonal antikordur.
Ancak bu iki ilacın etkili olabilmesi için LDL reseptörlerinin en azından küçük bir kısmının mevcut ve çalışır durumda olması gerekir.
Halen klinik geliştirme aşamasında olan ilaçlar arasında, karaciğerde DNA transkripsiyonunu ve PCSK9 proteininin sentezini bloke eden biyolojik bir ilacın (sözde siRNA) dahil edilmesi bulunmaktadır.
Son zamanlarda, rolü kolesterol-LLDL'yi ve trigliserid düzeylerini yükseltmek olan ve bunların bozulmasını önleyen, karaciğer tarafından sentezlenen bir molekül olan, protein benzeri anjiyopoietin 3'ün (ANGPTL3) monoklonal antikor inhibitörü olan evinacumab ile olumlu sonuçlar elde edilmiştir.
Bu yeni ilaç, LDL reseptörünün çalışmadığı hastalarda da etkinlik göstermiştir3,4.
Son zamanlarda, sağlıklı genin hastanın DNA'sına dahil edilmesiyle gen terapisinin işe yarayıp yaramayacağını anlamak için bazı girişimlerde bulunulmuştur5.
Ailesel hiperkolesterolemi için bu olası tedaviler listesinden, nadir de olsa bu ciddi hastalıktan muzdarip olan ve ölümcül sonuç riskini azaltan bu hastalara çözüm sağlamak için ne kadar araştırma yapıldığını anlamak mümkündür.
Bununla birlikte, her zaman olduğu gibi, yeni ilaçlarda olduğu gibi, olası yan etkileri hakkındaki bilgiler ancak deneyimle (farmakovijilans) daha net olacağından, bunların kronik kullanımlarında bir uyarıda bulunmak iyidir, bu nedenle pediatride kullanımları dikkatlice değerlendirilmelidir. elbette nihai amacı, bu "küçük" hastalara "normal" bir yaşam sürdürme imkanı sunmaktır.
Ailede hiperkolesterolemi hakkındaki makale için bibliyografik ve sitografik referanslar
1 Dislipideemilerin yönetimi için 2019 2019 ESC / EAS yönergeleri: Kardiyovasküler riski azaltmak için lipid modifikasyonu. Yazarlar / Görev Grubu Üyeleri; ESC Uygulama Kılavuzları Komitesi (CPG); ESC Ulusal Kardiyak Dernekleri. Ateroskleroz. 290 Kasım; 140: 205-10.1016. doi: 2019.08.014 / j.atherosclerosis.XNUMX.
2 Fenotipten genotipe ve yönetime kadar nadir görülen dislipidemiler: Avrupa Ateroskleroz Derneği görev gücü konsensüs bildirisi. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Ocak; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Lipoprotein Aferezinden Antisens Oligonükleotid Yaklaşımına Düşürme. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 Temmuz 3; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 LDL-Kolesterol Düşürücü Tedavi. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020 Nisan 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Ailevi hiperkolesterolemi için gen ve hücre temelli tedavilerin gözden geçirilmesi. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 Mayıs; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.