Acrogigantismo legato all'X: un nuovo studio per identificarne og meccanismi molecolari
Acrogigantismo: giunge a una prima importante decisione il progetto di ricerca del dottor Giampaolo Trivellin, ricercatore in Humanitas, iniziato a mars 2020 e portato avanti grazie alla vincita del bando Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 giugno 2021)
Kom esposto dallo studio "Dupliseringer forstyrrer kromatinarkitektur og rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism" publisert 23. februar 2022 med vitenskapelig vitenskap The American Journal of Human Genetics, il dottor Trivellin di mecca avunisi patologici 'acrogigantismo legato all'X (X-LAG).
X-LAG è una malattia genetica rara, che attualmente è stata diagnosticata in circa 40 persone in tutto il mondo, ossia il 10% dei pazienti con gigantismo ipofisario, patologia legata a una disfunzione della ghiariaandola ipofisario.
Acrogigantismo: di cosa si tratta
L'acrogigantismo legato all'X è stato descritto dal team del dottor Trivellin per la prima volta nel 2014 e si tratta di una patologia causata da un difetto genetico situato sul cromosoma X: più nello specifico, la duplicazione del le istruzionie Produzione del recettore di membrana denominato GPR101.
La duplicazione di GPR101 è associata a un tumore della ghiandola ipofisaria che causa una una secrezione eccessiva dell'ormone della crescita (GH).
Tra i vari sintomi clinici dell'acrogigantismo, quello più evidente è l'eccessiva crescita corporea dei pazienti, che, se non curati, superano solitamente i 2 metri di altezza.
Benché non esista una terapia risolutiva per X-LAG, attualmente si può intervenire con un approccio multidisciplinare che comprenda chirurgia, terapia medica e, più raramente, radioterapia.
Lo studio di Ricerca sull'acrogigantismo
Il dottor Trivellin e il suo team di Ricerca hanno approfondito il ruolo del gene GPR101 ei meccanismi molecolari che ne causano la marcata espressione nei tumori ipofisari, meccanismi fino a oggi sconosciuti.
Durante lo studio è stato evidenziato che la causa della sua sovraespressione risiede in un'alterazione del dominio cromatinico in cui risiede il gene.
Questa alterazione è indotta dalla duplicazione associata alla malattia. Il nostro DNA, infatti, è diviso in domini cromatinici, o TADs (topologisk assosierte domener), che hanno la funzione di mantenere i geni situati all loro interno isolati dal resto del genoma.
Questa compartimentalizzazione garantisce che l'azione di elementi regolatori (forsterker), che potenziano l'espressione genica, sia confinata solo ai geni che si trovano all'interno dello stesso dominio cromatinico.
A differenza degli altri geni solitamente duplicati assieme a GPR101 nei pazienti con X-LAG, GPR101 è l'unico a trovarsi in un dominio cromatinico a sé stante, isolato dagli altri: nei pazienti si assiste a un riarrangiamento dup in conseguenza del quale si crea un nuovo dominio cromatico in cui il gene GPR101 non è più separato dalle sequenze regolatrici (enhancer) degli altri geni ma vi entra ora in interazione.
Sono queste nuove interazioni patologiche che portano alla marcata espressione di GPR101 nei tumori dei pazienti.
Acrogigantismo, le propettive future
La scoperta di questo meccanismo, descritto per la prima volta in ambito endocrinologico dallo studio del dottor Trivellin, apre a ulteriori prospettive di Ricerca sia per quanto riguarda le malattie della ghiandola ipofisaria che per altre paterologia del sistema patologio.
Conoscere cosa determina la sovraespressione del recettore GPR101, promoter della cascata di segnali intracellulari che portano all sovrapproduzione dell'ormone della crescita, sarà fondamentale in una new prospettiva terapeutica per da pazienti gigantmoati.
Si tratta infatti del primo passo verso il futuro sviluppo di trattamenti in grado di inibire specificamente le sequenze regolatrici (enhancer) che interagiscono con GPR101 nei pazienti con acrogigantismo: spegnere la sovraespressione del gene GPR101 consentilla decreXNUMX decessillare' crescita ei sintomi debilitanti a esso associati.
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