Hipercolesterolemia familiar: o que é e como tratá-la

Hipercolesterolemia familiar, uma doença genética rara que causa consequências graves para a saúde (por exemplo, ataque cardíaco e acidente vascular cerebral) que requer medidas de contenção adequadas com medicação adequada e um estilo de vida adequado.

O que significa hipercolesterolemia? E o que significa familiar?

A hipercolesterolemia é uma condição clínica caracterizada por colesterol excessivo no sangue.

O colesterol é um componente dos lipídios, geralmente ingerido com a dieta, mas que também pode ser produzido pelo corpo.

O colesterol é muito importante para a vida porque é utilizado para a formação das membranas celulares (para garantir o seu funcionamento), protege os neurónios e os nervos cranianos.

O colesterol também é usado para a síntese de outras moléculas, três das quais são os ácidos biliares (importantes para a digestão), alguns hormônios e vitamina D.

Somente se presente acima desses requisitos pode causar sérios danos.

No caso da hipercolesterolemia, o colesterol acumula-se no sangue na forma de lipoproteínas leves (LDL), agregados particulares de gorduras e proteínas, também chamados de “colesterol ruim”, que promovem a formação de placas na parede arterial (placas ateroscleróticas).

Isso acontece quando os pacientes têm níveis de colesterol tão altos que não conseguem eliminá-lo pelos mecanismos fisiológicos do fígado.

O acúmulo de LDL no sangue eventualmente leva à formação do ateroma (uma obstrução física ao fluxo sanguíneo normal), que pode levar a consequências mais graves, como angina, ataque cardíaco, derrame, mas também em outros órgãos, como o cérebro, rins, pulmões e o próprio fígado.

A hipercolesterolemia é conhecida quando transmitida à prole

Isso se deve a modificações em um gene que contém a informação para formar uma proteína hepática, o receptor LDLR (LDLR), que reconhece o LDL, o remove da corrente sanguínea e o transporta para as células do fígado, que então o removem. Essa alteração genética causa o acúmulo de LDL no sangue.

Até o momento, existem mais de 600 alterações conhecidas no gene LDL que causam hipercolesterolemia familiar.

Além disso, pessoas com esse transtorno podem trazer alterações em outros genes envolvidos no metabolismo das lipoproteínas, como o gene APOB (apoproteína B no LDL) e o gene PCSK9 (uma proteína que degrada os receptores de LDL).

Embora se saiba que o acúmulo de colesterol pode ser prejudicial, estima-se que até um terço dos ataques cardíacos que ocorrem antes dos 40 anos são devidos a hipercolesterolemia familiar não diagnosticada ou tratada de forma inadequada.

Mais comum é a hipercolesterolemia multifatorial causada por fatores ambientais (dieta rica em gordura, especialmente se associada à inatividade física), mesmo na presença de fatores genéticos predisponentes.

As formas em que a hipercolesterolemia familiar se manifesta

Esta doença pode se apresentar em 2 formas diferentes: uma menos grave (heterozigótica, 1 caso a cada 500 indivíduos) e outra mais grave (homozigótica, 1 caso a cada 1,000,000 indivíduos) 1,2.

A forma heterozigótica geralmente é assintomática e é diagnosticada apenas com base nos níveis de colesterol no sangue.

O fígado luta para eliminar o LDL porque os receptores de LDL são produzidos em número insuficiente, resultando em um aumento de 2 ou 3 vezes nos níveis sanguíneos em comparação aos valores normais.

Esta forma pode aumentar o risco de doenças cardiovasculares na idade adulta.

A forma homozigótica é caracterizada pelo aparecimento de doenças cardiovasculares ainda em tenra idade e pela presença de acúmulos característicos de gordura, como xantomas (nódulos amarelados nas articulações das mãos e tendão de Aquiles) e xantelasma (placas amareladas nas pálpebras e ao redor os olhos).

O defeito genético é herdado de ambos os pais e o risco de infarto na ausência de terapia já é observado por volta dos 15-20 anos de idade.

Na verdade, nessa condição, o fígado não consegue metabolizar as lipoproteínas que permanecem no sangue, que então se acumulam levando às disfunções descritas acima e criando uma situação incompatível com a vida.

Quais são as chances de transmissão da doença para crianças?

Como cada um de nós tem duas cópias de cada gene, cada uma herdada de um dos pais, teremos a forma heterozigótica quando herdarmos uma cópia alterada e outra saudável.

Ao contrário, teremos a forma homozigótica se herdarmos as duas cópias do gene doente de ambos os pais. Deve-se dizer que essa forma é muito rara, pois ocorre apenas quando ambos os pais possuem o gene que causa a doença e, portanto, cada um deles pode transmitir uma cópia da mesma alteração gênica.

A hipercolesterolemia familiar é chamada de patologia heterozigótica, composta nos raros casos em que dois tipos diferentes de alterações genéticas são herdadas, uma de cada progenitor.

Crianças com risco de desenvolver a doença devem ser diagnosticadas e tratadas precocemente. Hoje é possível diagnosticar a doença por meio de testes genéticos que procuram erros (alterações genéticas) nos genes LDLR, ApoB e PCSK9.

Portanto, apenas as formas de hipercolesterolemia familiar são transmissíveis.

Porém, as formas multifatoriais que ocorrem principalmente devido a um estilo de vida incorreto (acúmulo de colesterol com a dieta) também podem ser caracterizadas por uma predisposição genética.

Na verdade, esses indivíduos podem apresentar déficits genéticos que comprometem a capacidade do organismo de compensar adequadamente o excesso de lipídios na dieta.

Por exemplo, quando o fígado está saturado com colesterol ingerido com alimentos, a produção de receptores que captam o LDL que circula no sangue pode ser suprimida.

Uma situação é muito semelhante à que ocorre durante a hipercolesterolemia familiar, embora menos grave.

Nesse caso, a concentração de colesterol total no sangue está acima do normal e geralmente fica entre 240 e 350 mg / dl, em comparação com a concentração normal estabelecida em torno de 200 - 240 mg / dl.

Uma curiosidade: esta doença pode ter sido transmitida ao longo dos séculos

Uma observação cuidadosa da famosa pintura da Mona Lisa mostra a possibilidade de Mona Lisa já em tenra idade sofrer de hipercolesterolemia familiar.

Na verdade, Leonardo também descreve fielmente os depósitos de gordura típicos nas mãos e perto dos olhos (agora conhecidos como xantomas e xantelasma) que indicam a presença da patologia com certeza.

Se isso for verdade, mostra-se que a hipercolesterolemia familiar é uma doença preservada ao longo dos séculos (um caso documentado já em 1500).

Quais são as possibilidades de tratar esta doença hoje?

A possibilidade de cura da doença depende de sua gravidade. Além disso, fatores de risco (dieta, fumo, idade, família e história pessoal de hipercolesterolemia, presença de outras doenças) podem piorar o quadro geral da doença.

Para o tratamento da hipercolesterolemia familiar, podem ser usados ​​medicamentos de nova geração, mas ao mesmo tempo é necessário atuar com uma modificação adequada do estilo de vida.

Em casos de gravidade intermediária (hipercolesterolemia familiar heterozigótica), terapia medicamentosa baseada em estatinas (inibidores da síntese do colesterol que induzem aumento da síntese do receptor LDLR) e a combinação com ezetimiba (inibidores da absorção do colesterol) ou medicamentos inibidores de PCSK9 (ou seja, inibidores da proteína PCSK9 cujo papel é destruir os receptores hepáticos que capturam o LDLR) melhora a atividade da cópia saudável do gene LDLR e reduz o acúmulo de colesterol no sangue.

Recentemente foi aprovado também o ácido bempedóico, medicamento que atua no fígado inibindo a enzima ATP citrato liase, molécula envolvida no processo de síntese endógena do colesterol.

Esse mecanismo de ação nos permite atuar sobre a quantidade de colesterol produzida, agindo a montante do local de ação das estatinas, e estimular a expressão de receptores de LDL para compensar a síntese reduzida.

Ao contrário das estatinas, o ácido bempedóico não é ativo no músculo esquelético, o que diminui a possibilidade de eventos indesejáveis ​​típicos das estatinas.

Esse medicamento também pode estar associado à ezetimiba com efeitos favoráveis.

A hipercolesterolemia familiar homozigótica era até recentemente considerada uma doença incurável.

A terapia à base de estatinas não é eficaz nesta patologia. Na verdade, as estatinas que atuam nos mecanismos que levam à produção do colesterol endógeno não conseguem estimular a síntese dos receptores de LDL.

Para eliminar o colesterol LDL do corpo desses pacientes, a plasmaférese, técnica que permite filtrar o sangue pela eliminação de gorduras, a exemplo do que se faz com a diálise quando os rins não funcionam.

Porém, é um procedimento invasivo com impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes.

As últimas pesquisas sobre hipercolesterolemia familiar

Nos últimos anos, pesquisas levaram ao desenvolvimento de medicamentos específicos também para a forma homozigótica de hipercolesterolemia familiar, melhorando muito a expectativa e a qualidade de vida dos pacientes que a sofrem.

Por exemplo, a droga lomitapida (administrada por via oral) leva a níveis marcadamente mais baixos de colesterol LDL no plasma nesses pacientes.

A lomitapida inibe uma proteína de transporte de triglicerídeo microssomal (MTP) que permite a incorporação desses lipídios junto com a apoproteína B100 em VLDLs nascentes.

Como resultado, a apoproteína B100 e o LDL são reduzidos mesmo em pacientes nos quais a doença causou a ausência total do receptor de LDL.

Outro fármaco de nova geração é o mipomersen, um oligonucleotídeo antisense capaz de degradar as apoproteínas B100 que participam da formação da LDL, reduzindo assim o número destas.

O evolocumabe e o alirocumabe são dois anticorpos monoclonais que inibem a atividade da proteína PCSK9 no sangue.

No entanto, para que esses dois medicamentos tenham efeito, pelo menos uma pequena parte dos receptores de LDL deve estar presente e funcionando.

Entre as drogas ainda em desenvolvimento clínico está a inclusão de um medicamento biológico (o chamado siRNA) que bloqueia a transcrição do DNA e a síntese da proteína PCSK9 no fígado.

Resultados positivos foram alcançados recentemente com evinacumab, um anticorpo monoclonal inibidor da proteína similar angiopoietina 3 (ANGPTL3), uma molécula sintetizada pelo fígado cujo papel é aumentar os níveis de colesterol-LLDL e triglicerídeos evitando sua degradação.

Essa nova droga também tem se mostrado eficaz em pacientes nos quais o receptor de LDL não está funcionando3,4.

Recentemente, também foram feitas algumas tentativas para entender se a terapia gênica, com a introdução do gene saudável no DNA do paciente, poderia funcionar5.

A partir dessa lista de possíveis terapias para a hipercolesterolemia familiar, é possível entender quantas pesquisas estão sendo feitas para fornecer soluções para esses pacientes que, embora raros, são acometidos por essa doença grave, reduzindo o risco de consequências fatais.

Porém, como sempre acontece com os novos medicamentos, é bom ter uma palavra de cautela quanto ao seu uso crônico, pois o conhecimento sobre seus possíveis efeitos colaterais só ficará mais claro com a experiência (farmacovigilância), portanto seu uso em pediatria deve ser avaliado com cautela claro que com o objetivo final de oferecer a esses “pequenos” pacientes a possibilidade de levar uma vida “normal”.

Referências bibliográficas e sitográficas para o artigo sobre hipercolesterolemia familiar

1 Diretrizes ESC / EAS de 2019 para o tratamento de dislipidemias: modificação lipídica para reduzir o risco cardiovascular. Autores / Membros da Força-Tarefa; Comitê ESC para Diretrizes Práticas (CPG); ESC National Cardiac Societies. Aterosclerose. Novembro de 2019; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Dislipidemias raras, do fenótipo ao genótipo ao manejo: uma declaração de consenso da força-tarefa da Sociedade Europeia de Aterosclerose. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. Janeiro de 2020; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoproteína (a) Abaixamento da Aférese de Lipoproteína para Abordagem de Oligonucleotídeo Anti-sentido. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 de julho de 3; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapia para redução do colesterol LDL. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020 de abril de 30, doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Uma revisão das terapias baseadas em genes e células para hipercolesterolemia familiar. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. Maio de 2019; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.

Leia também:

Leia o artigo italiano

Fonte:

Società italiana di farmacologia

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