Sjældne sygdomme: nyt håb om Erdheim-Chester sygdom
Erdheim-Chester sygdom: en gruppe forskere fra San Raffaele Hospital kaster nyt lys over sygdommens inflammatoriske karakter og baner vejen for nye behandlingsstrategier
Erdheim-Chester er en ekstremt sjælden onco-inflammatorisk sygdom
Der er omkring 700 bekræftede tilfælde på verdensplan, og dets manifestation er kompleks: det er svært at genkende og diagnosticere såvel som at behandle, fordi tilgængelige terapier har invaliderende bivirkninger.
I en undersøgelse, der blev offentliggjort i det prestigefyldte tidsskrift Blood, har et internationalt team af forskere og læger under ledelse af Giulio Cavalli, immunreumatolog ved Immunology, Rheumatology, Allergy and Rare Diseases Unit på IRCCS Ospedale San Raffaele, været med til at opklare mekanismen bag den cytokinstorm, der opstår hos patienter.
Opdagelsen, som gør det muligt bedre at forbinde patologiens to ansigter, tumor og inflammation, åbner vejen for nye terapeutiske tilgange.
Hvad er Erdheim-Chester sygdom?
Det korrekte udtryk for at beskrive det er "inflammatorisk myeloid neoplasi", og det er faktisk en klonal sygdom, dvs. forårsaget af en unormal vækst af en cellepopulation: især hos patienter med Erdheim-Chester på grund af visse maligne mutationer, myelomonocytiske celler (en type immunceller) formerer sig og infiltrerer forskellige væv.
Da stort set alle væv i kroppen kan påvirkes, har sygdommen meget forskellige symptomer.
Den værste prognose er kardiovaskulær, lunge- og centralnervesystem.
"Det neoplastiske og invasive aspekt af sygdommen er imidlertid kun den ene side af mønten," forklarer Giulio Cavalli.
Mange af de symptomer, der observeres hos patienter, er ikke så meget forårsaget af spredning af myeloide celler som af betændelsen, disse celler forårsager, hvilket kan beskadige væv og organer, så de kompromitterer deres vitale funktioner, hvis de ikke behandles. ”
Myeloide celler inkluderer makrofager, celler i immunsystemet, der spiller en central rolle i det medfødte immunrespons.
I tilfælde af Erdheim-Chester-sygdom opfører disse celler sig dysfunktionelt og frigiver store mængder cytokiner i blodet og påvirkede væv, hvilket producerer en alvorlig betændelsestilstand.
BRAFV600E-mutationens rolle i Erdheim-Chester-sygdommen
At forstå, hvorfor dette sker, og hvilken mekanisme, der knytter de sygdomsfremkaldende mutationer til den pro-inflammatoriske aktivering af myeloide celler, er nøglen til at udvikle nye terapeutiske tilgange.
Det er med dette formål for øje, at gruppen af læger og forskere koordineret af Giulio Cavalli har fokuseret på at studere den onkogene mutation, der oftest er til stede i syge celler, kaldet BRAFV600E.
Dette er en mutation, der er almindelig for mange andre typer tumorer, herunder melanom, og som der er udviklet målrettede antitumorlægemidler til.
"Disse lægemidler er også den første behandlingslinje for Erdheim-Chester sygdom og er meget effektive til at indeholde dets progression. Problemet er, at de også er meget giftige, ”forklarer Cavalli.
Dette er et stort problem, især for en kronisk sygdom som Erdheim-Chester, som patienter skal leve med i snesevis og snesevis af år.
Det er derfor, forskning ikke kan stoppe, især om de inflammatoriske mekanismer ved sygdommen, som stadig er dårligt forstået.
Opdagelsen af forskere ved San Raffaele i Milano
Ved at studere celler taget fra patienter med Erdheim-Chester og fra raske donorer har San Raffaele-gruppen opdaget, at BRAFV600E-mutationen, ud over at være en pro-tumor-mutation (dvs. i stand til at fremme ukontrolleret celleproliferation), også er en mutation i stand at aktivere et metabolisk og inflammatorisk program i makrofager, der først bør starte efter en viral eller bakteriel infektion.
"I denne undersøgelse viser vi, at BRAFV600E -mutationen er direkte ansvarlig for den immunometaboliske og inflammatoriske aktivering af myeloide celler: ved at indføre den gennem gentekniske teknikker i makrofager, der stammer fra blodet fra raske donorer, var vi i stand til at reproducere i disse celler inflammatorisk adfærd svarende til den, der observeres ved Erdheim-Chesters sygdom, ”forklarer Raffaella Molteni, forsker i Dr. Cavallis team og første forfatter af undersøgelsen.
Erdheim-Chester sygdom, nye terapeutiske perspektiver
Denne opdagelse kan få store konsekvenser i den nærmeste fremtid.
Der er faktisk lægemidler, hvoraf nogle allerede er tilgængelige, som potentielt kan forstyrre makrofagaktivering (en af disse, kaldet 2DG, udvikles af Alessandra Bolettas gruppe, også her på San Raffaele Hospital, til behandling af en helt forskellig patologi: polycystisk nyre).
"Hvis det, vi har fundet, bekræftes yderligere, så kan de såkaldte immun-metabolisme-hæmmere være et effektivt svar for disse patienter, netop fordi de er i stand til at bremse den afvigende aktivering af makrofager," slutter Giulio Cavalli.
Denne forskning tilføjer andre fundamentale bidrag fra Ospedale San Raffaele til forståelsen af denne sjældne forældreløse sygdom, der startede for mange år siden med opdagelserne af Dr. Marina Ferrarini, prof. Lorenzo Dagna og prof. Claudio Doglioni, som også deltog som samarbejdspartnere i den nuværende undersøgelse.
Forskningen udført af Giulio Cavallis team, som blev muliggjort takket være støtten fra den italienske sammenslutning for kræftforskning (AIRC), har vundet et nyt prestigefyldt tilskud fra European Hematology Association (EHA), som gør det muligt for teamet at fortsætte ad den sti, de har lagt ud.
Læs også:
Guillain-Barré syndrom, neurolog: 'Ingen forbindelse til Covid eller vaccine'
Sjælden medfødt thoracoschisis: Første børnekirurgi på det tyske hospital i Jeddah