נזק לכבד שנגרם על ידי תרופות: אבחון וטיפול
נזק לכבד הנגרם על ידי תרופות: תרופות רבות (למשל סטטינים) גורמות לעיתים קרובות לעלייה אסימפטומטית באנזימי כבד (אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אמינוטרנספראז אספרטאט (AST), פוספטאז אלקליין)
עם זאת, נזק לכבד משמעותי מבחינה קלינית (למשל עם צהבת, כאבי בטן או גרד) או פגיעה בתפקוד הכבד הגורם למחסור בסינתזת חלבון (כלומר עם זמן פרוטרומבין ממושך או היפואלבומינמיה) הם נדירים.
הפסקת טיפול בסטטינים בחולים עם מחלת כבד כרונית אינה מומלצת.
השימוש בסטטינים בחולים עם מחלת כבד כרונית אינו שונה מהשימוש בהם בחולים ללא מחלת כבד בסיסית.
להיפך, לסטטינים עשויים להיות תכונות אנטי-פיברוטיות ועשויים להועיל לחולים עם סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית וסטאטוזיס כבד לא אלכוהולי (1, 2).
הנחיות (האגודה האמריקאית לחקר מחלות כבד [AASLD]) קובעות כי חולים עם סטאטוזיס כבד לא אלכוהולי נמצאים בסיכון גבוה לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית וכי חולים עם סטאטוזיס כבד לא אלכוהולי או סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית אינם ברמות גבוהות סיכון לנזק חמור בכבד מסטטינים.
הנחיות אלו מאשרות כי ניתן להשתמש בסטטינים לטיפול בדיסליפידמיה בחולים עם סטאטוזיס כבד לא-אלכוהולי, סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולי ושחמת סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית.
עם זאת, יש להימנע מהם בחולים עם שחמת דמקומנסציה.
ניתן להשתמש במונח נזק כבד המושרה על ידי תרופות כדי להתייחס לנזק כבד משמעותי קליני או לכל (כולל אסימפטומטי).
נזק לכבד שנגרם על ידי תרופות כולל נזק שנגרם על ידי צמחי מרפא, צמחים ותוספי תזונה, וכן על ידי תרופות (1, 2).
נזק לכבד, הפניות כלליות
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: בטיחות ויעילות של טיפול ארוך טווח בסטטינים לאירועים קרדיווסקולריים בחולים עם מחלת לב כלילית ובדיקות כבד חריגות במחקר היווני Atorvastatin ו-Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE): ניתוח פוסט-הוק. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: השפעת הורדת שומנים אינטנסיבית עם atorvastatin על תוצאות קרדיווסקולריות בחולי מחלת לב כלילית עם עליות בסיס קלות עד בינוניות ברמות אלנין aminotransferase. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: מאפיינים ותוצאות של 899 חולים עם פגיעת כבד הנגרמת על ידי תרופות: המחקר הפרוספקטיבי של DILIN. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: פגיעה בכבד כתוצאה מצמחי מרפא ותוספי תזונה ברשת ארה"ב ל-Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
פתופיזיולוגיה של פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות
הפתופיזיולוגיה של פגיעת כבד הנגרמת על ידי תרופות משתנה בהתאם לתרופה (או הפטוטוקסין אחר), ובמקרים רבים, אינה מובנת במלואה.
מנגנונים של נזק שנגרם כתוצאה מתרופות כוללים קשירה קוולנטית של התרופה לחלבונים תאיים המובילה לשינויים חיסוניים, עיכוב של מסלולים מטבוליים תאיים, חסימה של משאבות תחבורה תאי, אינדוקציה של אפופטוזיס והפרעה לתפקוד המיטוכונדריאלי.
באופן כללי, הסיכון לנזק כבד כתוצאה מתרופות עשוי לעלות במקרים הבאים:
- גיל ≥ 18 שנים
- השמנה
- הֵרָיוֹן
- שתיית אלכוהול במקביל
- פולימורפיזמים גנטיים (מוכרים יותר ויותר)
סוגי נזק לכבד
נזק לכבד הקשור לתרופות עשוי להיות צפוי (כאשר הנזק מתרחש בדרך כלל זמן קצר לאחר החשיפה והוא תלוי מינון) או בלתי צפוי (כאשר הנזק מתפתח לאחר תקופת חביון ואין לו קשר למינון).
נזק לכבד הנגרם מראש על ידי תרופות (בדרך כלל, הרעלת פרצטמול) הוא גורם שכיח לצהבת חריפה ואי ספיקת כבד חריפה בארצות הברית.
נזק בלתי צפוי לכבד הנגרם כתוצאה מתרופות הוא גורם נדיר למחלת כבד חמורה.
נזק לכבד הנגרם על ידי תרופות תת-קליניות עשוי להיות מוזל.
מבחינה ביוכימית, ישנם שלושה סוגים ידועים בדרך כלל של נזק לכבד (ראה טבלה תרופות פוטטוטוקסיות):
- Hepatocellular: בנזק hepatocellular, רעילות כבד מתבטאת בדרך כלל כחולשה וכאב ברביע העליון הימני של הבטן, הקשורים לרמות מוגברות באופן ניכר של aminotransferases (אלנין aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], או שניהם), אשר עשויות להיות ואחריה היפרבילירובינמיה במקרים חמורים. היפרבילירובינמיה במקרה זה ידועה כצהבת hepatocellular ועל פי חוק Hy, קשורה לשיעורי תמותה של עד 50%. אם הנזק הכבדי מלווה בצהבת, סינתזה לא מספקת של הכבד ואנצפלופתיה, הסבירות להחלמה ספונטנית נמוכה ויש לשקול השתלת כבד. סוג זה של נזק עלול לנבוע מתרופות כמו פרצטמול (אקמול) ואיזונאזיד.
- כולסטטי: רעילות כבדית כולסטטית מאופיינת בגירוד וצהבת המלווה בעלייה ניכרת ברמות הפוספטאז הבסיסי בסרום. בדרך כלל, סוג זה של נזק הוא פחות חמור מתסמונות כבדות כבדות, אך זמן ההחלמה עשוי להתארך. חומרים ידועים הגורמים לנזק מסוג זה הם אמוקסיצילין/קלבולנט וכלורפרומאזין. לעיתים רחוקות, רעילות כבד מסוג כולסטטית עלולה להתפתח לכבד כרוני ולתסמונת היעלמות דרכי מרה (הרס מתקדם של דרכי מרה תוך-כבדיות).
- מעורב: בתסמונות קליניות אלו, אין עליות משמעותיות בפוספטאז אלקליין או אמינוטרנספראזות. התסמינים עשויים גם להיות מעורבים. תרופות כגון פניטואין עלולות לגרום לנזק מסוג זה.
אבחון נזק לכבד שנגרם על ידי תרופות
- זיהוי דפוסים ספציפיים של חריגות מעבדה
- אי הכללת גורמים אחרים
ההצגה משתנה מאוד, החל מהיעדר תסמינים או נוכחות של תסמינים לא ספציפיים (כגון חולשה, בחילות, אנורקסיה) ועד צהבת, סינתזת כבד לא מספקת ואנצפלופתיה.
הכרה מוקדמת של נזק כבד שנגרם כתוצאה מתרופות משפרת את הפרוגנוזה.
זיהוי של הפטוטוקסין פוטנציאלי ודפוס של הפרעות בבדיקות תפקודי כבד ספציפיות לחומר מהווים עזר רב ערך לאבחון.
מכיוון שאין אישור של בדיקות אבחון, יש לשלול גורמים אחרים למחלות כבד, בפרט גורמים ויראליים, דרכיים, אלכוהוליים, אוטואימוניים ומטבוליים.
יש להימנע ממתן חוזר של התרופה, למרות שהיא עשויה לחזק את העדויות לאבחנה.
יש לדווח ל-MedWatch על מקרים חשודים של פגיעה בסמים בכבד (תוכנית לניטור תגובות שליליות של תרופות של מינהל המזון והתרופות [FDA]; 1).
הפניה לאבחון
1. האגודה האירופית לחקר הכבד: הנחיות לתרגול קליני של EASL: פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
טיפול בפגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות
- גמילה מוקדמת מסמים
ההנהלה מדגישה שגמילה מתרופות, אם נעשית מוקדם, גורמת בדרך כלל להחלמה.
במקרים חמורים יותר, יש צורך בהתייעצות עם רופא מומחה, במיוחד אם למטופל יש צהבת כבדית ותפקודי כבד לקויים, שכן ייתכן שתידרש השתלת כבד.
תרופות נוגדות לנזק כבד המושרה על ידי תרופות זמינות רק עבור כמה הפטוטוקסינים; תרופות נוגדות כאלה כוללות N-אצטילציסטאין לרעילות פרצטמול, וסילימרין או פניצילין עבור שיכרון Amanita Phalloides.
לעיתים, קורטיקוסטרואידים עשויים לסייע בנזק כבד הנגרם כתוצאה מתרופות עם תסמונת DRESS או בנגעים אוטואימוניים, כגון רעילות של מינוציקלין או מעכבי בדיקת PD-1/PD-L1.
מניעת נזק לכבד שנגרם כתוצאה מתרופות
האסטרטגיה למניעת נזק לכבד הנגרם על ידי תרופות מתחילה במהלך תהליך פיתוח התרופה, אם כי עדויות הבטיחות ממחקרים פרה-קליניים קטנים אינן מבטיחות את הבטיחות הסופית של התרופה לאחר השימוש בה.
מעקב לאחר שיווק, שהוטל כעת יותר ויותר על ידי מנהל המזון והתרופות, יכול למשוך תשומת לב לתרופות שעלולות להיות רעילות לכבד.
המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (NIDDK) יצר מסד נתונים (LiverTox) לאסוף ולנתח מקרים של נזק חמור לכבד שנגרם על ידי תרופות מרשם, תרופות ללא מרשם ותרופות אלטרנטיביות כגון מוצרים צמחיים. ותוספי תזונה.
זהו מסד נתונים המספק מידע נגיש ומדויק על רעילות כבד ידועה הקשורה לתרופות ותוספי מזון.
אין ראיות לכך שניטור שגרתי של תפקודי כבד מפחית את שכיחות רעילות הכבד.
השימוש בפרמקוגנומיה עשוי לאפשר הסתגלות של צריכת תרופות ולהימנע מרעילות פוטנציאלית בחולים רגישים.
קרא גם:
ניו יורק, חוקרי הר סיני מפרסמים מחקר על מחלות כבד בקרב מצילים במרכז הסחר העולמי
ציסטות בכבד: מתי יש צורך בניתוח?