היפרכולסטרולמיה משפחתית: מה זה וכיצד לטפל בו
היפרכולסטרולמיה משפחתית, מחלה גנטית נדירה הגורמת לתוצאות בריאותיות חמורות (למשל התקף לב ושבץ) הדורשות אמצעי בלימה מתאימים עם תרופות מתאימות ואורח חיים מתאים.
מה הפירוש של היפרכולסטרולמיה? ומה פירוש משפחתי?
היפר כולסטרולמיה הוא מצב קליני המאופיין בכולסטרול יתר בדם.
כולסטרול הוא מרכיב של שומנים, הנלקחים בדרך כלל עם הדיאטה אך אשר יכולים להיות מיוצרים גם על ידי הגוף.
כולסטרול חשוב מאוד לחיים מכיוון שהוא משמש ליצירת קרומי תאים (כדי להבטיח את תפקודם), מגן על נוירונים ועצבי גולגולת.
הכולסטרול משמש גם לסינתזה של מולקולות אחרות, שלוש מהן חומצות מרה (חשובות לעיכול), חלק מההורמונים וויטמין D.
רק אם קיים מעל דרישות אלה הוא עלול לגרום לנזק חמור.
במקרה של היפרכולסטרולמיה, כולסטרול מצטבר בדם בצורת ליפופרוטאינים קלים (LDL), אגרגטים מסוימים של שומנים וחלבונים, המכונים גם "כולסטרול רע" המקדמים היווצרות פלאקים בדופן העורק (פלאקים טרשת עורקים).
זה קורה כאשר לחולים יש רמות כולסטרול גבוהות כל כך שהם לא יכולים לחסל אותו באמצעות המנגנונים הפיזיולוגיים של הכבד.
הצטברות LDL בדם מובילה בסופו של דבר להיווצרות האטרומה (חסימה פיזית לזרימת דם תקינה) העלולה להוביל לתוצאות חמורות יותר כמו אנגינה, התקף לב, שבץ מוחי, אך גם באיברים אחרים כגון המוח, הכליות, הריאות והכבד עצמו.
היפר כולסטרולמיה ידוע כאשר מועבר לצאצאים
הסיבה לכך היא שינויים בגן המכיל את המידע לייצור חלבון כבד, קולטן ה- LDLR (LDLR), שמזהה LDL, מוציא אותו מזרם הדם ומעביר אותו לתאי הכבד, ואז מסירים אותו. שינוי גני זה גורם להצטברות LDL בדם.
נכון להיום, ישנם יותר מ- 600 שינויים ידועים בגן ה- LDL הגורמים להיפרכולסטרולמיה משפחתית.
כמו כן, אנשים הסובלים מהפרעה זו יכולים להביא לשינויים בגנים אחרים המעורבים בחילוף חומרים של ליפופרוטאינים כמו גן ה- APOB (אפופרוטאין B ב- LDL) וגן PCSK9 (חלבון המשפיל את קולטני ה- LDL).
למרות שידוע כי הצטברות כולסטרול עלולה להזיק, ההערכה היא כי עד שליש מהתקפי הלב המופיעים לפני גיל 40 נובעים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית לא מאובחנת או שאינה מטופלת כראוי.
שכיח יותר הוא היפרכולסטרולמיה רב-גורמית הנגרמת על ידי גורמים סביבתיים (תזונה עשירה בשומן, במיוחד אם היא קשורה לחוסר פעילות גופנית) גם בנוכחות גורמים גנטיים הנטייה לנטייה.
הצורות בהן היפר כולסטרולמיה מתבטאת
מחלה זו יכולה להציג את עצמה בשתי צורות שונות: אחת פחות חמורה (הטרוזיגוטית, מקרה אחד מכל 2 אנשים) ואחת יותר חמורה (הומוזיגוטים, מקרה אחד מכל 1 פרטים) 500.
הצורה ההטרוזיגית לרוב אינה סימפטומטית ומאובחנת על סמך רמות כולסטרול בדם.
הכבד נאבק בהעלמת LDL מכיוון שקולטני LDL מיוצרים בכמות לא מספקת, וכתוצאה מכך עלייה פי 2 או 3 ברמות הדם בהשוואה לערכים תקינים.
צורה זו עלולה להוביל לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם בבגרות.
הצורה ההומוזיגית מאופיינת בהופעת מחלות לב וכלי דם גם בגיל צעיר ובנוכחות הצטברות אופיינית של שומן כמו קסנתומות (גושים צהבהבים על מפרקי הידיים וגיד אכילס) וקסנתלזמה (צלחות צהבהבות על העפעפיים ומסביב. העיניים).
הפגם הגנטי עובר בירושה משני ההורים, והסיכון להתקף לב בהיעדר טיפול נצפה כבר בסביבות גיל 15-20.
למעשה, במצב זה הכבד לא מצליח לחילוף חומרים של ליפופרוטאינים שנותרו בדם, אשר מצטברים ואז מובילים לתפקוד לקוי שתואר לעיל ויוצרים מצב שאינו תואם את החיים.
מה הסיכוי להעברת המחלה לילדים?
מכיוון שלכל אחד מאיתנו יש שני עותקים של כל גן, כל אחד מהם עובר בירושה מהורה, תהיה לנו הצורה ההטרוזיגית כאשר אנו יורשים עותק אחד ששונה ואחד בריא.
נהפוך הוא, תהיה לנו הצורה ההומוזיגית אם ננחיל את שני העותקים של הגן החולה משני ההורים. יש לומר שצורה זו נדירה מאוד מכיוון שהיא מתרחשת רק כאשר לשני ההורים יש את הגן הגורם למחלה ולכן כל אחד מהם יכול להעביר עותק של אותו שינוי גנטי.
היפרכולסטרולמיה משפחתית נקראת פתולוגיה הטרוזיגוטית המורכבת במקרים הנדירים בהם עוברים שני סוגים שונים של שינויים גנטיים בירושה, אחד מכל אחד מההורים.
ילדים בסיכון לחלות במחלה חייבים לאבחן ולטפל בהם מוקדם. כיום ניתן לאבחן את המחלה באמצעות בדיקות גנטיות המחפשות שגיאות (שינויים גנטיים) בגנים LDLR, ApoB ו- PCSK9.
לכן רק צורות של היפרכולסטרולמיה משפחתית מועברות.
עם זאת, צורות רב-גורמיות המתרחשות בעיקר בגלל אורח חיים לא נכון (הצטברות של כולסטרול בתזונה), יכולות להתאפיין גם בנטייה גנטית.
למעשה, נבדקים אלה עשויים להיות עם חסרים גנטיים הפוגעים ביכולתו של הגוף לפצות כראוי על עודף שומנים בתזונה.
לדוגמא, כאשר הכבד רווי בכולסטרול שנלקח עם האוכל, ייצור הקולטנים הלוכדים LDL שמסתובב בדם עשוי להיות מדוכא.
מצב דומה מאוד למצב המתרחש במהלך היפרכולסטרולמיה משפחתית, אם כי פחות חמור.
במקרה זה, ריכוז הכולסטרול הכללי בדם הוא מעל לנורמלי והוא בדרך כלל בין 240 ל -350 מ"ג / ד"ל לעומת זה הרגיל שנקבע בדרך כלל סביב 200 - 240 מ"ג / ד"ל.
סקרנות: יתכן ומחלה זו הועברה במשך מאות שנים
תצפית מדוקדקת בציור המפורסם של המונה ליזה מראה את האפשרות שמונה ליזה כבר בגיל צעיר סבלה מהיפרכולסטרולמיה משפחתית.
למעשה, ליאונרדו מתאר נאמנה גם את משקעי השומן האופייניים בידיים ובקרבת העיניים (הידועות כיום כקסנתומות וקסנתלזמה) המצביעות בוודאות על נוכחות הפתולוגיה.
אם זה נכון, הוכח כי היפרכולסטרולמיה משפחתית היא מחלה שנשתמרה לאורך מאות שנים (מקרה שתועד כבר בשנת 1500).
מהן האפשרויות לטפל כיום במחלה זו?
האפשרות לרפא את המחלה תלויה בחומרתה. כמו כן, גורמי סיכון (תזונה, עישון, גיל, משפחה והיסטוריה אישית של היפרכולסטרולמיה, נוכחות של מחלות אחרות) עלולים להחמיר את תמונת המחלה הכוללת.
לטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית ניתן להשתמש בתרופות מהדור החדש, אך יחד עם זאת, יש צורך לפעול בשינוי אורח חיים מתאים.
במקרים של חומרת ביניים (היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגית), טיפול תרופתי מבוסס סטטינים (מעכבי סינתזת כולסטרול המביאים לסינתזת קולטן LDLR מוגברת) והשילוב עם ezetimibe (מעכבי ספיגת כולסטרול) או תרופות מעכבות PCSK9 (כלומר מעכבי חלבון PCSK9 שתפקידם השמדת קולטני כבד הלוכדים LDLR) משפר את פעילות ההעתק הבריא של הגן LDLR ומפחית את הצטברות הכולסטרול בדם.
לאחרונה אושרה חומצה במפדית, תרופה הפועלת בכבד על ידי עיכוב האנזים ATP ציטראט ליאז, מולקולה המעורבת בתהליך סינתזת כולסטרול אנדוגני.
מנגנון פעולה זה מאפשר לנו לפעול על כמות הכולסטרול המיוצר, לפעול במעלה הזרם מאתר הפעולה של הסטטינים, ולעורר את הביטוי של קולטני LDL כדי לפצות על הסינתזה המופחתת.
בניגוד לסטטינים, חומצה במפדית אינה פעילה בשרירי השלד, מה שמקטין את האפשרות לקיים אירועים לא רצויים האופייניים לסטטינים.
תרופה זו יכולה להיות קשורה גם ל- ezetimibe עם השפעות חיוביות.
היפר-כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגית נחשבה עד לאחרונה למחלה חשוכת מרפא.
טיפול מבוסס סטטין אינו יעיל בפתולוגיה זו. למעשה, סטטינים הפועלים על פי המנגנונים המובילים לייצור כולסטרול אנדוגני אינם יכולים לעורר את הסינתזה של קולטני LDL.
כדי לסלק את כולסטרול ה- LDL מגופם של חולים אלו, פלסמפרזיס, טכניקה המאפשרת סינון הדם על ידי סילוק שומנים, בדומה לנעשה בדיאליזה כאשר הכליות אינן עובדות.
עם זאת, מדובר בהליך פולשני עם השפעה שלילית על איכות חייהם של המטופלים.
המחקר האחרון בנושא היפרכולסטרולמיה משפחתית
בשנים האחרונות המחקר הוביל לפיתוח תרופות ספציפיות גם לצורה ההומוזיגוטית של היפרכולסטרולמיה משפחתית, מה שמשפר מאוד את הציפייה ואיכות החיים של חולים הסובלים ממנה.
לדוגמא, התרופה לומיטאפיד (נלקחת דרך הפה) מובילה להפחתת רמות ה- LDL- כולסטרול בפלזמה באופן ניכר בחולים אלו.
Lomitapide מעכב חלבון תחבורה טריגליצריד מיקרוסומלי (MTP) המאפשר שילוב של שומנים אלה יחד עם האפופרוטאין B100 ב- VLDL המתהווה.
כתוצאה מכך מופחת האפופרוטאין B100 ו- LDL גם בחולים שהמחלה גרמה להיעדר מוחלט של קולטן ה- LDL.
תרופה נוספת מהדור החדש היא mipomersen, אוליגונוקלאוטיד אנטי-דיסני המסוגל להשפיל את האפופרוטאינים B100 שלוקחים חלק ביצירת ה- LDL, ובכך להפחית את מספר האחרונים.
Evolocumab ו- alirocumab הם שני נוגדנים חד שבטיים המעכבים את פעילות חלבון PCSK9 בדם.
עם זאת, כדי ששתי התרופות הללו ייכנסו לתוקף, לפחות חלק קטן מקולטני ה- LDL חייב להיות נוכח ומתפקד.
בין התרופות שעדיין בפיתוח קליני ניתן למנות הכללה של תרופה ביולוגית (מה שמכונה siRNA) החוסמת תעתיק DNA וסינתזה של חלבון PCSK9 בכבד.
לאחרונה הושגו תוצאות חיוביות עם evinacumab, מעכב נוגדן חד-שבטי של החלבון דומה-אנגיופויטין 3 (ANGPTL3), מולקולה המסונתזת על ידי הכבד שתפקידה להגביר את רמות הכולסטרול-LLDL והטריגליצרידים המונעים את פירוקם.
תרופה חדשה זו הראתה יעילות גם בחולים בהם קולטן ה- LDL אינו מתפקד 3,4.
לאחרונה נעשו כמה ניסיונות להבין אם טיפול גנטי, עם הכנסת הגן הבריא לדנ"א של המטופל, יכול לעבוד 5.
מרשימה זו של טיפולים אפשריים להיפרכולסטרולמיה משפחתית, ניתן להבין עד כמה מחקרים נעשים בכדי לספק פתרונות לחולים אלה, שאף שהם נדירים, סובלים ממחלה קשה זו, מה שמקטין את הסיכון לתוצאות קטלניות.
עם זאת, כמו שקורה תמיד עם תרופות חדשות, כדאי להשתמש במילה זהירות בשימוש הכרוני בהן מכיוון שהידע אודות תופעות הלוואי האפשריות שלהן יהיה ברור יותר רק עם ניסיון (התרופות המשגיחות), ולכן יש להעריך היטב את השימוש בהן ברפואת ילדים, כמובן במטרה הסופית להציע למטופלים "הקטנים" הללו אפשרות לנהל חיים "רגילים".
הפניות ביבליוגרפיות וסיטוגרפיות למאמר על היפרכולסטרולמיה משפחתית
1 הנחיות ESC / EAS 2019 לניהול דיסליפידמיה: שינוי שומנים בדם להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. מחברים / חברי צוות משימה; ועדת ESC להנחיות לתרגול (CPG); אגודות לב לאומיות של ESC. טרשת עורקים. נובמבר 2019; 290: 140-205. דוי: 10.1016 / j.terosclerosis.2019.08.014.
2 דיסליפידמיה נדירה, מפנוטיפ לגנוטיפ וכלה בהנהלה: הצהרת קונצנזוס של משימה של האיגוד האירופי לטרשת עורקים האירופית. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 ינואר; 8 (1): 50-67. דוי: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 ליפופרוטאין (א) הורדת אפיזת ליפופרוטאין לגישה נגד אנטיגנס אוליגונוקליאוטידים. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3 ביולי; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 טיפול להורדת כולסטרול LDL. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 אפריל 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 סקירה של טיפולים מבוססי גנים ותאים להיפרכולסטרולמיה משפחתית. חג'יגאסמי ס ', מהדאווי גוראבי א', ביאנקוני החמישי, פירו מ ', בנך מ', אחמדי טאפטי ה ', ריינר ז', סאהבקאר פרמקול רז. 2019 מאי; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.