Legemiddelindusert leverskade: mange legemidler (f.eks. statiner) forårsaker ofte en asymptomatisk økning i leverenzymer (alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase)

Klinisk signifikant leverskade (f.eks. med gulsott, magesmerter eller pruritus) eller nedsatt leverfunksjon som resulterer i proteinsyntesemangel (dvs. med forlenget protrombintid eller hypoalbuminemi) er imidlertid sjeldne.

Seponering av statinbehandling hos pasienter med kronisk leversykdom anbefales ikke.

Bruken av statiner hos pasienter med kronisk leversykdom er ikke forskjellig fra bruken hos pasienter uten underliggende leversykdom.

Tvert imot kan statiner ha antifibrotiske egenskaper og kan være til nytte for pasienter med alkoholfri steatohepatitt og ikke-alkoholisk hepatisk steatose (1, 2).

Retningslinjer (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) sier at pasienter med ikke-alkoholisk hepatisk steatose har høy risiko for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, og at pasienter med ikke-alkoholisk hepatisk steatose eller ikke-alkoholisk steatohepatitt ikke har høy risiko. risiko for alvorlig leverskade fra statiner.

Disse retningslinjene bekrefter at statiner kan brukes til å behandle dyslipidemi hos pasienter med ikke-alkoholisk hepatisk steatose, ikke-alkoholisk steatohepatitt og ikke-alkoholisk steatohepatitt cirrhose.

De bør imidlertid unngås hos pasienter med dekompensert cirrhose.

Begrepet legemiddelindusert leverskade kan brukes for å referere til klinisk signifikant eller all (inkludert asymptomatisk) leverskade.

Legemiddelindusert leverskade inkluderer skade forårsaket av medisinske urter, planter og kosttilskudd, samt av legemidler (1, 2).

Leverskade, generelle referanser

1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Sikkerhet og effekt av langsiktig statinbehandling for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med koronar hjertesykdom og unormale leverprøver i den greske studien Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE): En post-hoc analyse. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al.: Effekt av intensiv lipidsenkning med atorvastatin på kardiovaskulære utfall hos pasienter med koronar hjertesykdom med mild til moderat forhøyelse av alaninaminotransferasenivåer. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Funksjoner og utfall av 899 pasienter med medikamentindusert leverskade: DILIN prospektive studie. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Leverskade fra urter og kosttilskudd i US Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Patofysiologi av medikamentindusert leverskade

Patofysiologien til medikamentindusert leverskade varierer avhengig av stoffet (eller annet hepatotoksin) og er i mange tilfeller ikke fullt ut forstått.

Mekanismer for medikamentindusert skade inkluderer kovalent binding av stoffet til cellulære proteiner som fører til immunforandringer, hemming av cellulære metabolske veier, blokkering av cellulære transportpumper, induksjon av apoptose og interferens med mitokondriell funksjon.

Generelt kan risikoen for medikamentindusert leverskade øke i følgende tilfeller:

• Alder ≥ 18 år
• Fedme
• Graviditet
• Samtidig alkoholforbruk
• Genetiske polymorfismer (i økende grad gjenkjent)

Typer av leverskade

Legemiddelrelatert leverskade kan være forutsigbar (når skade vanligvis oppstår kort tid etter eksponering og er doseavhengig) eller uforutsigbar (når skade utvikler seg etter en latensperiode og ikke har noe forhold til dose).

Forutsigbar medikamentindusert leverskade (vanligvis acetaminophen [paracetamol] forgiftning) er en hyppig årsak til akutt gulsott og akutt leversvikt i USA.

Uforutsigbar medikamentindusert leverskade er en sjelden årsak til alvorlig leversykdom.

Subklinisk legemiddelindusert leverskade kan være undervurdert.

Biokjemisk er det tre generelt kjente typer leverskade (se tabell Potensielt hepatotoksiske legemidler):

• Hepatocellulær: Ved hepatocellulær skade manifesterer levertoksisitet seg vanligvis som ubehag og smerte i øvre høyre kvadrant av magen, assosiert med markert økte nivåer av aminotransferaser (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST] eller begge deler), som kan være etterfulgt av hyperbilirubinemi i alvorlige tilfeller. Hyperbilirubinemi i dette tilfellet er kjent som hepatocellulær gulsott og er i henhold til Hys lov assosiert med dødelighet på opptil 50 %. Hvis hepatocellulær skade er ledsaget av gulsott, utilstrekkelig leversyntese og encefalopati, er sannsynligheten for spontan bedring lav, og levertransplantasjon bør vurderes. Denne typen skade kan skyldes medisiner som paracetamol (paracetamol) og isoniazid.
• Kolestatisk: Kolestatisk levertoksisitet er preget av kløe og gulsott ledsaget av en markert økning i serumnivået av alkalisk fosfatase. Generelt er denne typen skade mindre alvorlig enn alvorlige hepatocellulære syndromer, men restitusjonstiden kan bli forlenget. Kjente stoffer som forårsaker denne typen skader er amoxicillin/klavulanat og klorpromazin. I sjeldne tilfeller kan hepatotoksisitet av kolestatisk type utvikle seg til kronisk hepatopati og gallegangsforsvinningssyndrom (progressiv ødeleggelse av intrahepatiske galleganger).
• Blandet: ved disse kliniske syndromene er det ingen signifikant økning i alkalisk fosfatase eller aminotransferaser. Symptomer kan også være blandede. Legemidler som fenytoin kan forårsake denne typen skade.

Diagnose av medikamentindusert leverskade

• Identifisering av spesifikke mønstre av laboratorieavvik
• Ekskludering av andre årsaker

Presentasjonen er svært varierende, alt fra fravær av symptomer eller tilstedeværelse av uspesifikke symptomer (f.eks. ubehag, kvalme, anoreksi) til gulsott, utilstrekkelig leversyntese og encefalopati.

Tidlig gjenkjennelse av medikamentindusert leverskade forbedrer prognosen.

Identifikasjon av et potensielt hepatotoksin og et mønster av stoffspesifikke abnormiteter i leverfunksjonsprøver er et verdifullt hjelpemiddel for diagnose.

Siden det ikke er bekreftet diagnostiske tester, bør andre årsaker til leversykdom, spesielt virale, galle, alkoholiske, autoimmune og metabolske årsaker, utelukkes.

Re-administrering av stoffet, selv om det kan styrke bevisene for diagnosen, bør unngås.

Mistenkte tilfeller av leverskade skal rapporteres til MedWatch (Food and Drug Administration [FDA] bivirkningsovervåkingsprogram; 1).

Referanse for diagnose

1. European Association for the Study of the Lever: EASL kliniske retningslinjer: Legemiddelindusert leverskade. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Behandling av medikamentindusert leverskade

• Tidlig medikamentabstinens

Ledelsen fremhever at uttak av medikamenter, hvis det gjøres tidlig, vanligvis resulterer i bedring.

I mer alvorlige tilfeller er konsultasjon med spesialist indisert, spesielt hvis pasienten har hepatocellulær gulsott og nedsatt leverfunksjon, da en levertransplantasjon kan være nødvendig.

Motgift for medikamentindusert leverskade er tilgjengelig for bare noen få hepatotoksiner; slike motgift inkluderer N-acetylcystein for acetaminophen (paracetamol) toksisitet, og silymarin eller penicillin for Amanita phalloides forgiftning.

Noen ganger kan kortikosteroider hjelpe ved legemiddelindusert leverskade med DRESS-syndrom eller ved autoimmune lesjoner, for eksempel med minocyklintoksisitet eller PD-1/PD-L1-kontrollpunkthemmere.

Forebygging av medikamentindusert leverskade

Strategien for å forhindre medikamentindusert leverskade starter under legemiddelutviklingsprosessen, selv om sikkerhetsbeviset fra små prekliniske studier ikke garanterer den ultimate sikkerheten til legemidlet etter at det er i bruk.

Overvåking etter markedsføring, som nå i økende grad er pålagt av Food and Drug Administration, kan trekke oppmerksomhet til potensielt hepatotoksiske legemidler.

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) har opprettet en database (LiverTox) for å samle inn og analysere tilfeller av alvorlig leverskade forårsaket av reseptbelagte legemidler, reseptfrie legemidler og alternative legemidler som plantebaserte produkter og kosttilskudd.

Det er en database som gir lett tilgjengelig og nøyaktig informasjon om kjent levertoksisitet knyttet til legemidler og kosttilskudd.

Det er ingen bevis for at rutinemessig overvåking av leverfunksjonen reduserer forekomsten av levertoksisitet.

Bruk av farmakogenomikk kan tillate tilpasning av legemiddelforbruket og unngå potensielle toksisiteter hos sensitive pasienter.

Les også:

Emergency Live enda mer...Live: Last ned den nye gratisappen til avisen din for iOS og Android

Brystcyster, hvordan oppdage dem

New York, Mount Sinai -forskere publiserer studier om leversykdom hos redningsmenn fra World Trade Center

Levercyster: Når er kirurgi nødvendig?

kilde:

MSD