Cabotegravir, un estudio de la OMS: el estudio de la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN 084) sobre la seguridad y eficacia del fármaco antirretroviral inyectable de acción prolongada cabotegravir (CAB LA), para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) en mujeres no infectadas por el VIH, fue Detenido temprano por la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMB) del ensayo, ya que los resultados mostraron que CAB LA es altamente eficaz para prevenir la adquisición del VIH.

Cabotegravir: diseño del estudio

La HPTN 084 inscribió a 3,223 mujeres de entre 18 y 45 años que estaban en riesgo de contraer la infección por el VIH en 20 sitios en siete países de África subsahariana (Botswana, Kenia, Malawi, Sudáfrica, eSwatini, Uganda y Zimbabwe).

El estudio asignó al azar a los participantes a uno de dos brazos:

• Grupo A: CAB LA (como una inyección intramuscular cada 8 semanas) y placebo oral diario de TDF / FTC.
• Grupo B: placebo oral diario de TDF / FTC y CAB LA intramuscular cada 8 semanas.

Cabotegravir, Resultados

Treinta y ocho mujeres del ensayo contrajeron el VIH.

Cuatro fueron asignados al azar al brazo de cabotegravir de acción prolongada y 34 fueron asignados al azar al brazo de FTC / TDF oral diario. Esto se tradujo en una tasa de incidencia del VIH del 0.21% (IC del 95%: 0.06% - 0.54%) en el grupo de cabotegravir y del 1.79% (IC del 95%: 1.24% -2.51%) en el grupo de FTC / TDF.

Si bien ambos métodos fueron muy eficaces para prevenir la transmisión del VIH, el cabotegravir de acción prolongada fue un 89% (IC del 95%: 68-96%) más eficaz que el FTC / TDF.

Estos resultados muestran que CAB LA es significativamente más eficaz para prevenir la adquisición del VIH que la PrEP oral en un análisis por intención de tratar de este ensayo.

CAB LA y FTC / TDF oral fueron bien tolerados y la mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada y en gran parte equilibrados entre ambos brazos de tratamiento.

Las reacciones en el lugar de la inyección fueron bajas en ambos grupos, aunque más altas en el grupo CAB LA y los trastornos gastrointestinales y las náuseas fueron más comunes en el grupo FTC / TDF.

No hubo interrupciones debido a reacciones en el lugar de la inyección o intolerancia a la inyección en ninguno de los brazos del estudio.

Implicaciones de los resultados

Las mujeres de los países donde se realizó el ensayo y de África oriental y meridional continúan experimentando una alta incidencia del VIH.

Se necesitan opciones de prevención del VIH más eficaces y aceptables para las mujeres.

Si bien la PrEP oral es muy eficaz para prevenir el VIH en mujeres cuando se toma según lo prescrito, a algunas mujeres les resulta difícil tomar una tableta diaria y el uso inconsistente de PrEP oral reduce el efecto de prevención.

Una formulación inyectable de acción prolongada tiene el potencial de mejorar el efecto de prevención sin depender del cumplimiento de un régimen diario de PrEP oral, y de aumentar las opciones de prevención y la aceptabilidad entre las mujeres.

Un producto de PrEP de acción prolongada podría ofrecer una mejor opción para las mujeres con un riesgo sustancial de VIH que no quieren tomar o tienen dificultades para tomar una tableta diaria.

Estos resultados no contradicen la evidencia que muestra que el uso constante de PrEP oral es altamente efectivo, como se ha demostrado en varios ensayos.

Sin embargo, es importante cumplir con el programa de dosificación diario. Incluso los lapsos breves en la toma de PrEP oral pueden reducir la protección contra la adquisición del VIH.

Disponibilidad de CAB LA (Cabotegravir)

Ahora que se ha detenido el ensayo en mujeres, se informará a los participantes de los resultados del ensayo y se pondrá a su disposición CAB LA.

A los participantes que estaban en el brazo de FTC / TDF se les ofrecerá CAB LA y los participantes del brazo de CAB LA podrán continuar recibiéndolo.

A los participantes que no deseen recibir CAB LA se les ofrecerá FTC / TDF hasta que finalice el estudio originalmente planeado.

Antes de que CAB LA esté disponible para personas ajenas al estudio HPTN 084, los resultados del ensayo deberán revisarse por completo y enviarse a una autoridad reguladora estricta para su aprobación.

Será necesario desarrollar CAB LA y la capacidad de fabricación.

También hay otras cuestiones de seguridad e implementación que deben considerarse antes de una implementación más amplia.

Se necesitarán estudios de seguridad en adolescentes y mujeres embarazadas y lactantes y se deberán considerar estudios de extensión de etiqueta abierta (OLE) para comprender los enfoques de implementación más efectivos y aceptables.

Cuestiones pendientes

• CAB LA para niñas adolescentes
  Como todas las participantes del estudio tenían 18 años o más, se ha iniciado un estudio puente (HPTN084 / 01) para inscribir a niñas adolescentes. Esto evaluará la seguridad y la aceptabilidad en 50 adolescentes menores de 18 años en tres sitios. Se podría obtener información adicional sobre los enfoques de entrega y las formas de apoyar la aceptación y la continuación a través de los estudios OLE.
• Seguridad durante el embarazo y la lactancia
  Cuando se dispuso de información en mayo de 2018 sobre el dolutegravir (DTG), que es un inhibidor de la integrasa de la misma clase de fármaco que el cabotegravir, de que existía una posible asociación con defectos del tubo neural fetal (DTN) cuando se toma periconceptualmente, se modificó el protocolo. hizo que todas las mujeres inscritas en HPTN 084 también tomaran anticonceptivos reversibles de acción prolongada. Desde que se emitió esta señal de seguridad en mayo de 2018, datos recientes han notado una disminución en el riesgo. Hasta julio de 2020, los datos muestran una diferencia no significativa en el riesgo de defectos del tubo neural con DTG en la exposición a la concepción en comparación con otros ARVs. Sin embargo, debido al cambio de protocolo, muy pocas mujeres en HPTN 084 quedaron embarazadas mientras tomaban CAB-LA. El seguimiento de los resultados adversos fetales y del embarazo deberá realizarse durante los OLE.
• Problemas de implementación del mundo real
  Dónde y cómo se puede administrar CAB LA, que requiere una inyección cada ocho semanas, se deberán evaluar y considerar los ajustes de implementación que pueden ser necesarios en los programas de prevención del VIH y los sistemas de salud, y las cuestiones de aceptabilidad. Otras evaluaciones de implementación están previstas o en curso.
• La cola farmacocinética: ¿será este un riesgo significativo de resistencia a los medicamentos?
  El cabotegravir inyectable tiene una vida media prolongada, por lo que brinda protección de acción prolongada (8 semanas). También tiene una cola farmacocinética larga, lo que significa que hay un fármaco detectable que permanece en el cuerpo durante meses después de una inyección. Es posible que estas pequeñas cantidades de medicamento no sean suficientes para proteger contra la infección por VIH y podrían provocar el desarrollo de un VIH resistente a los medicamentos después de la exposición durante este tiempo. En el estudio de fase II (HPTN 077) ii se informó anteriormente que la mediana del tiempo hasta la aparición de cabotegravir indetectable es mayor en las mujeres a 66.3 semanas (rango 17.7 a 182) en comparación con 42.7 semanas (rango 20.4 a 134) en hombres. Aún no se comprende si esta larga cola farmacocinética tendrá algún efecto significativo sobre la resistencia a los fármacos.
  La recomendación actual para los participantes del ensayo HPTN 084 que descontinúan CAB LA es tomar FTC / TDF para "cubrir" esta cola con un régimen oral. Esto puede no ser factible, deseado o necesario en entornos del mundo real. La importancia de cubrir la cola con PrEP oral y el riesgo de una posterior resistencia a los medicamentos contra el VIH son cuestiones que deberán ser consideradas y monitoreadas cuidadosamente en futuros estudios de OLE.

Un estudio similar (HPTN 083) en hombres cisgénero no infectados por el VIH que tienen relaciones sexuales con hombres y mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres, también fue detenido anticipadamente por su DSMB en mayo de 2020, después de que también demostrara que CAB LA era altamente eficaz para prevenir Adquisición del VIH en este grupo.

El análisis final demostró la superioridad de CAB LA en comparación con FTC / TDF para PrEP en la población del estudio HPTN 083.

Los resultados de HPTN 084 ahora significan que CAB-LA ha demostrado ser muy eficaz en todas las poblaciones.

Cabotegravir, mensajes clave:

Es alentador saber que se ha demostrado que una opción de PrEP inyectable de acción prolongada es muy eficaz en las mujeres.

CAB LA tiene el potencial de aumentar las opciones y superar algunas de las barreras relacionadas con la adherencia al uso a largo plazo de la prevención biomédica del VIH.

Pero también es importante moderar las expectativas; todavía quedan algunos problemas importantes de seguridad e implementación que abordar.

Es probable que pase más de un año antes de que CAB LA esté más disponible.

Sin embargo, ahora que estos resultados que muestran su efectividad en mujeres están disponibles, junto con los resultados para hombres que tienen sexo con hombres y mujeres transgénero, los planes para la aprobación regulatoria seguirán adelante.

La planificación de estudios de extensión de etiqueta abierta es una prioridad para comprender los problemas de seguridad pendientes y los enfoques de implementación para las poblaciones que necesitan con urgencia opciones de prevención eficaces.

La PrEP oral diaria sigue siendo una opción de prevención eficaz para cualquier persona que corra un riesgo considerable de contraer el VIH y la OMS la ha recomendado desde 2015.

La OMS ha desarrollado herramientas de implementación para apoyar una implementación segura, eficaz y aceptable.

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Fuente:

Sitio web oficial de la OMS