Daño hepático inducido por fármacos: diagnóstico y tratamiento

Daño hepático inducido por fármacos: muchos fármacos (p. ej., estatinas) provocan con frecuencia un aumento asintomático de las enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina)

Sin embargo, el daño hepático clínicamente significativo (p. ej., con ictericia, dolor abdominal o prurito) o el deterioro de la función hepática que da lugar a una deficiencia en la síntesis de proteínas (p. ej., con tiempo de protrombina prolongado o hipoalbuminemia) son raros.

No se recomienda la interrupción del tratamiento con estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica.

El uso de estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica no es diferente de su uso en pacientes sin enfermedad hepática subyacente.

Por el contrario, las estatinas pueden tener propiedades antifibróticas y pueden beneficiar a los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y esteatosis hepática no alcohólica (1, 2).

Las guías (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) establecen que los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular y que los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica no tienen un alto riesgo de daño hepático severo por las estatinas.

Estas guías confirman que las estatinas pueden usarse para tratar la dislipidemia en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica.

Sin embargo, deben evitarse en pacientes con cirrosis descompensada.

El término daño hepático inducido por fármacos se puede utilizar para referirse al daño hepático clínicamente significativo o total (incluso asintomático).

El daño hepático inducido por fármacos incluye el daño causado por hierbas medicinales, plantas y suplementos dietéticos, así como por fármacos (1, 2).

Daño hepático, referencias generales

1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo con estatinas para eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria y pruebas hepáticas anormales en el estudio griego Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE): Un análisis post-hoc. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Efecto de la reducción intensiva de lípidos con atorvastatina en los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria con elevaciones iniciales leves a moderadas en los niveles de alanina aminotransferasa. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Características y resultados de 899 pacientes con lesión hepática inducida por fármacos: El estudio prospectivo DILIN. Gastroenterología 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Lesión hepática por hierbas y suplementos dietéticos en la Red de lesiones hepáticas inducidas por fármacos de EE. UU. Hepatología 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Fisiopatología de la lesión hepática inducida por fármacos

La fisiopatología de la lesión hepática inducida por fármacos varía según el fármaco (u otra hepatotoxina) y, en muchos casos, no se comprende por completo.

Los mecanismos del daño inducido por fármacos incluyen la unión covalente del fármaco a las proteínas celulares que conducen a alteraciones inmunitarias, inhibición de las vías metabólicas celulares, bloqueo de las bombas de transporte celular, inducción de la apoptosis e interferencia con la función mitocondrial.

En general, el riesgo de daño hepático inducido por fármacos puede aumentar en los siguientes casos:

  • Edad ≥ 18 años
  • Obesidad
  • Embarazo
  • Consumo concomitante de alcohol
  • Polimorfismos genéticos (cada vez más reconocidos)

Tipos de daño hepático

El daño hepático relacionado con los medicamentos puede ser predecible (cuando el daño generalmente ocurre poco después de la exposición y depende de la dosis) o impredecible (cuando el daño se desarrolla después de un período de latencia y no tiene relación con la dosis).

El daño hepático predecible inducido por fármacos (comúnmente, intoxicación por paracetamol) es una causa frecuente de ictericia aguda e insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos.

El daño hepático impredecible inducido por fármacos es una causa rara de enfermedad hepática grave.

El daño hepático subclínico inducido por fármacos puede subestimarse.

Desde el punto de vista bioquímico, existen tres tipos de daño hepático generalmente conocidos (ver tabla Fármacos potencialmente hepatotóxicos):

  • Hepatocelular: en el daño hepatocelular, la toxicidad hepática generalmente se manifiesta como malestar general y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, asociado con niveles notablemente elevados de aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], o ambas), que pueden ser seguida de hiperbilirrubinemia en los casos graves. La hiperbilirrubinemia en este caso se conoce como ictericia hepatocelular y, según la ley de Hy, se asocia con tasas de mortalidad de hasta el 50%. Si el daño hepatocelular se acompaña de ictericia, síntesis hepática insuficiente y encefalopatía, la probabilidad de recuperación espontánea es baja y se debe considerar el trasplante de hígado. Este tipo de daño puede resultar de medicamentos como el acetaminofén (paracetamol) y la isoniazida.
  • Colestásico: La hepatotoxicidad colestásica se caracteriza por prurito e ictericia acompañada de una marcada elevación de los niveles de fosfatasa alcalina sérica. Generalmente, este tipo de daño es menos severo que los síndromes hepatocelulares severos, pero el tiempo de recuperación puede ser prolongado. Las sustancias conocidas que causan este tipo de daño son la amoxicilina/clavulanato y la clorpromazina. En raras ocasiones, la hepatotoxicidad de tipo colestásica puede evolucionar hacia una hepatopatía crónica y un síndrome de desaparición de las vías biliares (destrucción progresiva de las vías biliares intrahepáticas).
  • Mixta: en estos síndromes clínicos no hay aumentos significativos de fosfatasa alcalina ni de aminotransferasas. Los síntomas también pueden ser mixtos. Medicamentos como la fenitoína pueden causar este tipo de daño.

Diagnóstico del daño hepático inducido por fármacos

  • Identificación de patrones específicos de anormalidades de laboratorio
  • Exclusión de otras causas

La presentación es muy variable, desde la ausencia de síntomas o la presencia de síntomas inespecíficos (por ejemplo, malestar general, náuseas, anorexia) hasta ictericia, síntesis hepática insuficiente y encefalopatía.

El reconocimiento temprano del daño hepático inducido por fármacos mejora el pronóstico.

La identificación de una hepatotoxina potencial y un patrón de anomalías en las pruebas de función hepática específicas de la sustancia son una valiosa ayuda para el diagnóstico.

Dado que no hay confirmación de las pruebas de diagnóstico, deben excluirse otras causas de enfermedad hepática, en particular causas virales, biliares, alcohólicas, autoinmunes y metabólicas.

Debe evitarse la readministración del fármaco, aunque puede reforzar la evidencia del diagnóstico.

Los casos sospechosos de daño hepático por medicamentos deben informarse a MedWatch (Programa de monitoreo de reacciones adversas a medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]; 1).

Referencia para el diagnóstico

1. Asociación Europea para el Estudio del Hígado: Pautas de práctica clínica de la EASL: lesión hepática inducida por fármacos. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Tratamiento de la lesión hepática inducida por fármacos

  • Retiro temprano de drogas

La gerencia destaca que la abstinencia de drogas, si se hace temprano, generalmente resulta en recuperación.

En los casos más graves está indicada la consulta con un especialista, especialmente si el paciente presenta ictericia hepatocelular y alteración de la función hepática, ya que puede ser necesario un trasplante hepático.

Los antídotos para el daño hepático inducido por fármacos están disponibles solo para unas pocas hepatotoxinas; tales antídotos incluyen N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol y silimarina o penicilina para la intoxicación por Amanita phalloides.

Ocasionalmente, los corticosteroides pueden ayudar en el daño hepático inducido por fármacos con el síndrome DRESS o en lesiones autoinmunes, como la toxicidad de la minociclina o los inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.

Prevención del daño hepático inducido por fármacos

La estrategia para prevenir el daño hepático inducido por fármacos comienza durante el proceso de desarrollo del fármaco, aunque la evidencia de seguridad de pequeños estudios preclínicos no garantiza la seguridad final del fármaco después de su uso.

La vigilancia posterior a la comercialización, cada vez más exigida por la Administración de Alimentos y Medicamentos, puede llamar la atención sobre fármacos potencialmente hepatotóxicos.

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK, por sus siglas en inglés) ha creado una base de datos (LiverTox) para recolectar y analizar casos de daño hepático severo causado por medicamentos recetados, medicamentos de venta libre y medicinas alternativas como los productos a base de plantas y suplementos dietéticos.

Es una base de datos que proporciona información precisa y de fácil acceso sobre la hepatotoxicidad conocida relacionada con medicamentos y suplementos.

No hay evidencia de que el control de rutina de la función hepática reduzca la incidencia de hepatotoxicidad.

El uso de la farmacogenómica puede permitir la adaptación del consumo de fármacos y evitar toxicidades potenciales en pacientes sensibles.

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Fuente:

MSD

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