Acrogigantismo ligado al cromosoma X: un nuevo estudio para identificar mecanismos moleculares
Acrogigantismo: el proyecto de investigación del Dr. Giampaolo Trivellin, investigador en Humanitas, iniciado en marzo de 2020 y llevado a cabo gracias a la obtención de la beca Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 y una beca de la Fundación Telethon (iniciada en junio de 2021), ha alcanzado un primera conclusión importante
Como se establece en el estudio "Las duplicaciones interrumpen la arquitectura de la cromatina y reconectan la comunicación del potenciador de GPR101 en el acrogigantismo ligado al cromosoma X", publicado el 23 de febrero de 2022 en la revista científica The American Journal of Human Genetics, el Dr. Trivellin pudo obtener información sobre los mecanismos patológicos acrogiantismo subyacente ligado al cromosoma X (X-LAG).
El X-LAG es una enfermedad genética rara, que actualmente se diagnostica en unas 40 personas en todo el mundo, es decir, el 10% de los pacientes con gigantismo hipofisario, una patología ligada a una disfunción de la hipófisis.
Acrogigantismo: qué es
El acrogigantismo ligado al cromosoma X fue descrito por primera vez por el equipo del Dr. Trivellin en 2014 y es una condición causada por un defecto genético ubicado en el cromosoma X: más específicamente, la duplicación del gen que contiene las instrucciones para la producción del receptor de membrana llamado GPR101.
La duplicación de GPR101 está asociada con un tumor de la glándula pituitaria que provoca una secreción excesiva de hormona del crecimiento (GH).
Entre los diversos síntomas clínicos del acrogigantismo, el más evidente es el crecimiento corporal excesivo de los pacientes, que, si no se tratan, suelen superar los 2 metros de altura.
Aunque no existe una cura para el X-LAG, en la actualidad se puede tratar con un enfoque multidisciplinario que incluye cirugía, terapia médica y, más raramente, radioterapia.
El estudio de investigación sobre el acrogigantismo
El Dr. Trivellin y su equipo de investigación investigaron el papel del gen GPR101 y los mecanismos moleculares que provocan su marcada expresión en tumores hipofisarios, mecanismos hasta ahora desconocidos.
El estudio demostró que la causa de su sobreexpresión radica en una alteración del dominio de la cromatina en el que reside el gen.
Esta alteración es inducida por la duplicación asociada a la enfermedad.
Nuestro ADN se divide en dominios de cromatina, o TAD (dominios topológicos asociados), que funcionan para mantener los genes ubicados dentro de ellos aislados del resto del genoma.
Esta compartimentación asegura que la acción de los elementos reguladores (potenciadores), que potencian la expresión génica, se limite únicamente a los genes ubicados dentro del mismo dominio de cromatina.
A diferencia de los otros genes que generalmente se duplican junto con GPR101 en pacientes con X-LAG, GPR101 es el único en un dominio de cromatina propio, aislado de los demás.
En los pacientes, hay un reordenamiento de los dominios de cromatina causado por la duplicación de genes, lo que da como resultado un nuevo dominio de cromatina en el que el gen GPR101 ya no está separado de las secuencias potenciadoras de los otros genes, sino que ahora interactúa con ellos.
Son estas nuevas interacciones patológicas las que conducen a la marcada expresión de GPR101 en los tumores de los pacientes.
Acrogigantismo, perspectivas de futuro
El descubrimiento de este mecanismo, descrito por primera vez en endocrinología por el estudio del Dr. Trivellin, abre nuevas perspectivas de investigación tanto para enfermedades de la glándula pituitaria como para otros trastornos endocrinos que podrían desarrollarse a través de mecanismos patológicos similares.
Conocer qué determina la sobreexpresión del receptor GPR101, promotor de la cascada de señales intracelulares que conducen a la sobreproducción de la hormona del crecimiento, será fundamental en una nueva perspectiva terapéutica para los pacientes afectados de gigantismo.
Este es el primer paso hacia el desarrollo futuro de tratamientos que inhiban específicamente las secuencias potenciadoras que interactúan con GPR101 en pacientes con acrogigantismo: desactivar la sobreexpresión del gen GPR101 reducirá la secreción excesiva de la hormona del crecimiento y los síntomas debilitantes asociados con ella.
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