Családi hiperkoleszterinémia: mi ez és hogyan kell kezelni
A családi hiperkoleszterinémia, egy ritka genetikai betegség, amely súlyos egészségügyi következményeket (pl. Szívroham és stroke) okoz, és amely megfelelő gyógyszert és megfelelő életmódot igényel.
Mit jelent a hiperkoleszterinémia? És mit jelent a családi?
A hiperkoleszterinémia olyan klinikai állapot, amelyet a vér túlzott koleszterinszintje jellemez.
A koleszterin a lipidek egyik összetevője, amelyet általában étrenddel együtt fogyasztanak, de amelyet a szervezet is előállíthat.
A koleszterin nagyon fontos az élet számára, mert sejtmembránok képződésére használják (működésük biztosítása érdekében), védi az idegsejteket és a koponyaidegeket.
A koleszterint más molekulák szintézisére is használják, amelyek közül három epesav (az emésztés szempontjából fontos), néhány hormon és a D-vitamin.
Csak akkor okozhat súlyos kárt, ha meghaladja ezeket a követelményeket.
Hiperkoleszterinémia esetén a koleszterin halmozódik fel a vérben könnyű lipoproteinek (LDL) formájában, különös zsír- és fehérje-aggregátumok formájában, más néven „rossz koleszterin”, amelyek elősegítik az artéria falában a plakkok (ateroszklerotikus plakkok) kialakulását.
Ez akkor fordul elő, amikor a betegek koleszterinszintje olyan magas, hogy a máj fiziológiai mechanizmusai révén nem tudják megszüntetni.
Az LDL felhalmozódása a vérben végül az atheroma kialakulásához vezet (a normális véráramlás fizikai elzáródása), amely súlyosabb következményekhez vezethet, mint például angina, szívroham, stroke, de más szervekben is, például az agyban, vese, tüdő és maga a máj.
A hiperkoleszterinémia ismeretes, ha utódoknak továbbterjed
Ez annak köszönhető, hogy a májfehérje előállításához szükséges információkat tartalmazó gén módosul, az LDLR (LDLR) receptor, amely felismeri az LDL-t, eltávolítja a véráramból és továbbítja a májsejtekbe, amelyek aztán eltávolítják. Ez a génmódosítás az LDL felhalmozódását okozza a vérben.
A mai napig több mint 600 ismert változás van az LDL génben, amelyek családi hiperkoleszterinémiát okoznak.
Emellett az ezzel a rendellenességgel rendelkező emberek változást hozhatnak a lipoprotein metabolizmusában részt vevő más génekben, mint például az APOB gén (apoprotein B az LDL-ben) és a PCSK9 gén (egy olyan fehérje, amely lebontja az LDL receptorokat).
Bár ismert, hogy a koleszterin felhalmozódása káros lehet, a becslések szerint a 40 éves kor előtt bekövetkező szívrohamok legfeljebb egyharmada diagnosztizálatlan vagy nem megfelelően kezelt családi hiperkoleszterinémiából származik.
Gyakoribb a környezeti tényezők okozta multifaktoriális hiperkoleszterinémia (magas zsírtartalmú étrend, különösen, ha fizikai inaktivitással jár), még hajlamosító genetikai tényezők jelenlétében is.
A családi hiperkoleszterinémia azon formái, amelyek megnyilvánulnak
Ez a betegség 2 különböző formában jelentkezhet: egy kevésbé súlyos (heterozigóta, 1 esetenként 500 eset) és egy súlyosabb (homozigóta, 1 1,000,000 1,2 egyedenként XNUMX eset) XNUMX.
A heterozigóta forma gyakran tünetmentes, és csak a vér koleszterinszintje alapján diagnosztizálják.
A máj azért küzd, hogy megszüntesse az LDL-t, mert az LDL-receptorok elégtelen számban termelődnek, ami a vér normális értékéhez képest 2-3-szoros növekedést eredményez.
Ez a forma megnövekedett szív- és érrendszeri betegségek kockázatához vezethet felnőttkorban.
A homozigóta formát a szív- és érrendszeri betegségek már fiatal korban történő megjelenése és a jellegzetes zsírfelhalmozódások, például xantómák (sárgás csomók a kéz és az Achilles-ín csülköjén) és a xanthelasma (sárgás lemezek a szemhéjon és a körül) jellemzik. a szemek).
A genetikai hiba mindkét szülőtől öröklődik, és a szívroham kockázata terápia hiányában már 15-20 éves kor körül megfigyelhető.
Valójában ebben az állapotban a máj nem képes metabolizálni a vérben megmaradó lipoproteineket, amelyek aztán felhalmozódnak, ami a fent leírt diszfunkciókhoz vezetnek, és az élettel összeegyeztethetetlen helyzetet teremtenek.
Mennyi az esély a betegség gyermekekre való átterjedésére?
Mivel mindegyikünknek van két génje egy-két példányban, mindegyik szülőtől örökölt, akkor egy heterozigóta formát kapunk, amikor egy megváltozott és egy egészséges kópiát örökölünk.
Éppen ellenkezőleg, akkor lesz homozigóta formánk, ha a beteg gén mindkét példányát mindkét szülőtől örököljük. Azt kell mondani, hogy ez a forma nagyon ritka, mert csak akkor fordul elő, ha mindkét szülő rendelkezik a betegséget okozó génnel, és ezért mindegyikük továbbíthatja ugyanazon génváltozás másolatát.
A családi hiperkoleszterinémiát heterozigóta patológiának nevezzük, amely ritka esetekben két különböző típusú génmódosítás öröklődik, egy-egy szülőtől.
A betegség kialakulásának kockázatával küzdő gyermekeket korán kell diagnosztizálni és kezelni. Ma genetikai tesztekkel lehet diagnosztizálni a betegséget, amelyek hibákat (génmódosításokat) keresnek az LDLR, ApoB és PCSK9 géneken.
Ezért csak a családi hiperkoleszterinémia formái terjednek.
Azok a multifaktoriális formák azonban, amelyek elsősorban helytelen életmód (a koleszterin felhalmozódása az étrenddel együtt) következményei, genetikai hajlammal is jellemezhetők.
Valójában ezeknél az alanyoknál genetikai hiány mutatkozhat, amelyek veszélyeztetik a szervezet azon képességét, hogy megfelelően ellensúlyozza az étrendben lévő lipidfelesleget.
Például, ha a máj telített az étellel bevitt koleszterinnel, a vérben keringő LDL-t elfogó receptorok termelése elnyomható.
A helyzet nagyon hasonló ahhoz a helyzethez, amely a családi hiperkoleszterinémiában fordul elő, bár kevésbé súlyos.
Ebben az esetben az összkoleszterin koncentrációja a vérben meghaladja a normális szintet, és általában 240 és 350 mg / dl között van, összehasonlítva a szokásos módon 200 - 240 mg / dl körüli értékkel.
Érdekesség: ezt a betegséget évszázadok alatt adták át
A Mona Lisa híres festményének alapos megfigyelése megmutatja annak lehetőségét, hogy Mona Lisa már fiatal korában családi hiperkoleszterinémiában szenvedett.
Valójában Leonardo hűen ábrázolja a kézen és a szem közelében található tipikus zsírlerakódásokat (ma xanthomas és xanthelasma néven ismertek), amelyek bizonyossággal jelzik a patológia jelenlétét.
Ha ez igaz, bebizonyosodik, hogy a családi hiperkoleszterinémia az évszázadok során megőrzött betegség (ezt az esetet már 1500-ban dokumentálták).
Milyen lehetőségek vannak manapság ennek a betegségnek a kezelésére?
A betegség gyógyításának lehetősége annak súlyosságától függ. A kockázati tényezők (étrend, dohányzás, életkor, család és a hypercholesterinaemia személyes kórtörténete, más betegségek jelenléte) ronthatják a betegség általános képét.
A családi hiperkoleszterinémia kezelésére új generációs gyógyszerek alkalmazhatók, ugyanakkor megfelelő életmód-módosítással kell cselekedni.
Közepes súlyosságú esetekben (heterozigóta családi hiperkoleszterinémia) statin alapú gyógyszeres terápia (fokozott LDLR receptor szintézist indukáló koleszterinszintézis gátlók) és ezetimibével (koleszterin felszívódás gátlók) vagy PCSK9 gátló gyógyszerekkel (azaz PCSK9 fehérje gátlókkal, amelyek szerepe elpusztítják az LDLR-t elkapó májreceptorokat) javítja az LDLR gén egészséges másolatának aktivitását és csökkenti a koleszterin felhalmozódását a vérben.
A közelmúltban engedélyezett a bempedoesav is, amely a májban hat, és gátolja az endogén koleszterinszintézis folyamatában részt vevő ATP-citrát-liáz enzimet.
Ez a hatásmechanizmus lehetővé teszi számunkra, hogy a termelt koleszterin mennyiségére cselekedjünk, a sztatinok hatásának helyétől felfelé hatva, és stimuláljuk az LDL receptorok expresszióját a csökkent szintézis kompenzálására.
A sztatinoktól eltérően a bempedonsav nem aktív a vázizomzatban, ami csökkenti a sztatinokra jellemző nem kívánt események lehetőségét.
Ez a gyógyszer az ezetimibhez is társulhat, kedvező hatásokkal.
A homozigóta családi hiperkoleszterinémiát a közelmúltig gyógyíthatatlan betegségnek tekintették.
A statin alapú terápia nem hatékony ebben a patológiában. Valójában az endogén koleszterin termeléséhez vezető mechanizmusokra ható sztatinok nem stimulálhatják az LDL-receptorok szintézisét.
Az LDL-koleszterin eltávolítása ezen betegek testéből plazmaferezis, egy olyan technika, amely lehetővé teszi a vér szűrését a zsírok eltávolításával, hasonlóan ahhoz, mint a dialízissel, amikor a vesék nem működnek.
Ez azonban egy invazív eljárás, amely negatívan befolyásolja a betegek életminőségét.
A legfrissebb kutatások a családi hiperkoleszterinémiáról
Az utóbbi években a kutatások olyan specifikus gyógyszerek kifejlesztéséhez vezettek, amelyek a családi hiperkoleszterinémia homozigóta formáját is jelentik, jelentősen javítva az abban szenvedő betegek elvárásait és életminőségét.
Például a lomitapid (orálisan) jelentősen alacsonyabb plazma LDL-koleszterinszintet eredményez ezeknél a betegeknél.
A lomitapid gátolja a mikroszómás triglicerid transzportfehérjét (MTP), amely lehetővé teszi ezen lipidek beépülését a B100 apoproteinnel együtt a születő VLDL-ekbe.
Ennek eredményeként az apoprotein B100 és az LDL még azoknál a betegeknél is csökken, ahol a betegség az LDL-receptor teljes hiányát okozta.
Egy másik új generációs gyógyszer a mipomersen, egy antiszensz oligonukleotid, amely képes lebontani az LDL képződésében részt vevő B100 apoproteineket, így csökkentve az utóbbiak számát.
Az evolokumab és az alirokumab két monoklonális antitest, amelyek gátolják a PCSK9 fehérje aktivitását a vérben.
Ahhoz azonban, hogy ez a két gyógyszer életbe lépjen, az LDL receptorok legalább egy kis részének jelen kell lennie és működnie kell.
A még klinikai fejlesztés alatt álló gyógyszerek közé tartozik egy olyan biológiai gyógyszer (úgynevezett siRNS) felvétele, amely blokkolja a DNS transzkripcióját és a PCSK9 fehérje szintézisét a májban.
A közelmúltban pozitív eredményeket értek el az evinacumabbal, a hasonló-angiopoietin 3 fehérje (ANGPTL3) monoklonális antitest inhibitorával, a máj által szintetizált molekulával, amelynek szerepe a koleszterin-LLDL és a triglicerid szintjének növelése, megakadályozva azok lebomlását.
Ez az új gyógyszer hatékonyságot mutatott azoknál a betegeknél is, ahol az LDL-receptor nem működik3,4.
A közelmúltban néhány kísérletet tettek annak megértésére is, hogy a génterápia - az egészséges génnek a beteg DNS-be történő bevezetésével - működhet-e5.
A családi hiperkoleszterinémia lehetséges terápiáinak ebből a felsorolásából meg lehet érteni, hogy mennyi kutatást végeznek ezen betegek megoldása érdekében, akiket ugyan ritkán, de ez a súlyos betegség sújt, csökkentve ezzel a halálos következmények kockázatát.
Ugyanakkor, mint az új gyógyszereknél mindig előfordul, jó, ha óvatosságra intünk krónikus alkalmazásuk során, mivel a lehetséges mellékhatásaikra vonatkozó ismeretek csak a tapasztalatok alapján lesznek egyértelműbbek (farmakovigilancia), ezért gondosan értékelni kell gyermekgyógyászati alkalmazásukat, természetesen azzal a végső céllal, hogy felajánlja ezeknek a „kis” betegeknek a „normális” életvitel lehetőségét.
Bibliográfiai és szitográfiai hivatkozások a családi hiperkoleszterinémiáról szóló cikkhez
1 2019 ESC / EAS irányelvek a dyslipidaemiák kezelésére: Lipidmódosítás a kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében. Szerzők / munkacsoport tagjai; ESC Bizottság Gyakorlati Útmutatói (CPG); ESC National Cardiac Societies. Atherosclerosis. 2019 november; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Ritka dyslipidaemiák, a fenotípustól a genotípustól a menedzsmentig: Európai Atherosclerosis Society munkacsoport konszenzusos nyilatkozata. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 január; 8. (1): 50–67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) A lipoprotein aferézisének csökkentése az antiszensz oligonukleotid megközelítésre. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 július 3.; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 LDL-koleszterin-csökkentő terápia. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020. április 30. doi: 10.1007/164_2020_361.
5 A családi hiperkoleszterinémia gén- és sejtalapú terápiáinak áttekintése. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A. Pharmacol Res. 2019 május; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.