Keluarga hiperkolesterolemia: apa itu dan bagaimana mengobatinya
Hiperkolesterolemia familial, penyakit genetik langka yang menyebabkan konsekuensi kesehatan serius (misalnya serangan jantung dan stroke) yang memerlukan tindakan penahanan yang tepat dengan pengobatan yang tepat dan gaya hidup yang sesuai.
Apa yang dimaksud dengan hiperkolesterolemia? Dan apa arti kekeluargaan?
Hiperkolesterolemia adalah suatu kondisi klinis yang ditandai dengan kolesterol berlebih dalam darah.
Kolesterol adalah salah satu komponen lipid, biasanya dikonsumsi dengan diet tetapi juga dapat diproduksi oleh tubuh.
Kolesterol sangat penting bagi kehidupan karena digunakan untuk pembentukan membran sel (untuk memastikan fungsinya), melindungi neuron dan saraf kranial.
Kolesterol juga digunakan untuk sintesis molekul lain, tiga di antaranya adalah asam empedu (penting untuk pencernaan), beberapa hormon, dan Vitamin D.
Hanya jika persyaratan ini di atas dapat menyebabkan kerusakan serius.
Dalam kasus hiperkolesterolemia, kolesterol terakumulasi dalam darah dalam bentuk lipoprotein ringan (LDL), agregat lemak dan protein tertentu, yang juga disebut "kolesterol jahat" yang mendorong pembentukan plak di dinding arteri (plak aterosklerotik).
Ini terjadi ketika pasien memiliki kadar kolesterol tinggi sehingga mereka tidak dapat menghilangkannya melalui mekanisme fisiologis hati.
Akumulasi LDL dalam darah akhirnya mengarah pada pembentukan ateroma (gangguan fisik pada aliran darah normal) yang dapat menyebabkan konsekuensi yang lebih serius seperti angina, serangan jantung, stroke, tetapi juga pada organ lain seperti otak, ginjal, paru-paru dan hati itu sendiri.
Hiperkolesterolemia sudah biasa bila ditularkan ke keturunannya
Ini karena modifikasi gen yang mengandung informasi untuk membuat protein hati, reseptor LDLR (LDLR), yang mengenali LDL, mengeluarkannya dari aliran darah, dan membawanya ke sel hati, yang kemudian mengeluarkannya. Perubahan gen ini menyebabkan penumpukan LDL di dalam darah.
Sampai saat ini, ada lebih dari 600 perubahan yang diketahui pada gen LDL yang menyebabkan hiperkolesterolemia keluarga.
Selain itu, orang dengan kelainan ini dapat membawa perubahan pada gen lain yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein seperti gen APOB (apoprotein B dalam LDL) dan gen PCSK9 (protein yang menurunkan reseptor LDL).
Meskipun diketahui bahwa penumpukan kolesterol dapat berbahaya, diperkirakan sepertiga dari serangan jantung yang terjadi sebelum usia 40 tahun disebabkan oleh hiperkolesterolemia keluarga yang tidak terdiagnosis atau diobati dengan tidak tepat.
Yang lebih umum adalah hiperkolesterolemia multifaktorial yang disebabkan oleh faktor lingkungan (diet tinggi lemak, terutama jika dikaitkan dengan ketidakaktifan fisik) bahkan dengan adanya faktor genetik yang mempengaruhi.
Bentuk-bentuk keluarga hiperkolesterolemia memanifestasikan dirinya
Penyakit ini dapat muncul dalam 2 bentuk yang berbeda: yang tidak terlalu serius (heterozigot, 1 kasus setiap 500 individu) dan yang lebih serius (homozigot, 1 kasus setiap 1,000,000 individu) 1,2.
Bentuk heterozigot seringkali asimtomatik dan didiagnosis hanya berdasarkan kadar kolesterol darah.
Hati berjuang untuk menghilangkan LDL karena reseptor LDL diproduksi dalam jumlah yang tidak mencukupi, mengakibatkan peningkatan kadar darah 2 atau 3 kali lipat dibandingkan dengan nilai normal.
Bentuk ini dapat menyebabkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular di masa dewasa.
Bentuk homozigot ditandai dengan timbulnya penyakit kardiovaskular bahkan pada usia muda dan adanya akumulasi lemak yang khas seperti xanthomas (nodul kekuningan pada ruas jari tangan dan tendon Achilles) dan xanthelasma (pelat kekuningan pada kelopak mata dan sekitarnya. mata).
Cacat genetik diwarisi dari kedua orang tua dan risiko serangan jantung jika tidak ada terapi sudah diamati sekitar usia 15-20 tahun.
Faktanya, dalam kondisi ini, hati gagal memetabolisme lipoprotein yang tertinggal di dalam darah, yang kemudian menumpuk sehingga menyebabkan disfungsi yang dijelaskan di atas dan menciptakan situasi yang tidak sesuai dengan kehidupan.
Seberapa besar kemungkinan penularan penyakit ini ke anak-anak?
Karena masing-masing dari kita memiliki dua salinan dari setiap gen, masing-masing diwarisi dari orang tua, kita akan memiliki bentuk heterozigot saat kita mewarisi satu salinan yang diubah dan satu salinan yang sehat.
Sebaliknya, kita akan memiliki bentuk homozigot jika kita mewarisi kedua salinan gen penyakit dari kedua orang tuanya. Harus dikatakan bahwa bentuk ini sangat langka karena hanya terjadi jika kedua orang tuanya memiliki gen yang menyebabkan penyakit dan oleh karena itu masing-masing dapat menularkan salinan perubahan gen yang sama.
Hiperkolesterolemia familial disebut patologi heterozigot yang tersusun dalam kasus yang jarang terjadi di mana dua jenis perubahan gen diwariskan, satu dari setiap orang tua.
Anak-anak yang berisiko terkena penyakit harus didiagnosis dan diobati sejak dini. Saat ini dimungkinkan untuk mendiagnosis penyakit melalui tes genetik yang mencari kesalahan (perubahan gen) pada gen LDLR, ApoB, dan PCSK9.
Oleh karena itu, hanya bentuk hiperkolesterolemia keluarga yang dapat menular.
Namun, bentuk multifaktorial yang terjadi terutama karena gaya hidup yang salah (penumpukan kolesterol dengan pola makan), juga dapat dicirikan oleh kecenderungan genetik.
Faktanya, subjek-subjek ini mungkin mengalami defisit genetik yang membahayakan kemampuan tubuh untuk mengkompensasi kelebihan lemak dalam makanan.
Misalnya, ketika hati jenuh dengan kolesterol yang dikonsumsi bersama makanan, produksi reseptor yang menangkap LDL yang beredar di dalam darah dapat ditekan.
Situasinya sangat mirip dengan yang terjadi selama hiperkolesterolemia keluarga meskipun tidak terlalu parah.
Dalam hal ini, konsentrasi kolesterol total dalam darah di atas normal dan biasanya antara 240 dan 350 mg / dl dibandingkan dengan yang normal yang ditetapkan sekitar 200 - 240 mg / dl.
Sebuah keingintahuan: penyakit ini mungkin telah diturunkan selama berabad-abad
Pengamatan cermat terhadap lukisan terkenal Mona Lisa menunjukkan kemungkinan bahwa Mona Lisa sudah di usia muda menderita hiperkolesterolemia keluarga.
Faktanya, Leonardo juga dengan setia menggambarkan timbunan lemak khas di tangan dan di dekat mata (sekarang dikenal sebagai xanthomas dan xanthelasma) yang menunjukkan adanya patologi dengan pasti.
Jika ini benar, ditunjukkan bahwa hiperkolesterolemia keluarga adalah penyakit yang bertahan selama berabad-abad (kasus yang didokumentasikan sejak 1500).
Apa kemungkinan untuk mengobati penyakit ini hari ini?
Kemungkinan penyembuhan penyakit tergantung pada tingkat keparahannya. Selain itu, faktor risiko (pola makan, merokok, usia, keluarga, dan riwayat pribadi hiperkolesterolemia, adanya penyakit lain) dapat memperburuk gambaran penyakit secara keseluruhan.
Untuk mengobati hiperkolesterolemia keluarga, obat generasi baru dapat digunakan, tetapi pada saat yang sama, diperlukan tindakan dengan modifikasi gaya hidup yang sesuai.
Dalam kasus dengan tingkat keparahan menengah (keluarga heterozigot hiperkolesterolemia), terapi obat berbasis statin (penghambat sintesis kolesterol yang menginduksi peningkatan sintesis reseptor LDLR) dan kombinasi dengan ezetimibe (penghambat penyerapan kolesterol) atau obat penghambat PCSK9 (yaitu penghambat protein PCSK9 yang berperan untuk menghancurkan reseptor hati yang menangkap LDLR) meningkatkan aktivitas salinan sehat dari gen LDLR dan mengurangi akumulasi kolesterol dalam darah.
Baru-baru ini disetujui juga asam bempedoic, obat yang bekerja di hati dengan menghambat enzim ATP sitrat lyase, molekul yang terlibat dalam proses sintesis kolesterol endogen.
Mekanisme kerja ini memungkinkan kita untuk bertindak berdasarkan jumlah kolesterol yang diproduksi, bekerja di hulu dari tempat kerja statin, dan untuk merangsang ekspresi reseptor LDL untuk mengkompensasi sintesis yang berkurang.
Tidak seperti statin, asam bempedoic tidak aktif dalam otot rangka, yang mengurangi kemungkinan terjadinya kejadian yang tidak diinginkan yang khas dari statin.
Obat ini juga dapat dikaitkan dengan ezetimibe dengan efek yang menguntungkan.
Hiperkolesterolemia familial homozigot sampai saat ini dianggap sebagai penyakit yang tidak dapat disembuhkan.
Terapi berbasis statin tidak efektif dalam patologi ini. Faktanya, statin yang bekerja pada mekanisme yang mengarah pada produksi kolesterol endogen tidak dapat merangsang sintesis reseptor LDL.
Untuk menghilangkan kolesterol LDL dari tubuh pasien ini, plasmaferesis, teknik yang memungkinkan penyaringan darah dengan menghilangkan lemak, serupa dengan yang dilakukan dengan dialisis ketika ginjal tidak berfungsi.
Namun, ini adalah prosedur invasif yang berdampak negatif pada kualitas hidup pasien.
Penelitian terbaru tentang hiperkolesterolemia keluarga
Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah mengarah pada pengembangan obat-obatan khusus juga untuk hiperkolesterolemia keluarga bentuk homozigot, sangat meningkatkan harapan dan kualitas hidup pasien yang mengidapnya.
Misalnya, obat lomitapide (diminum) menyebabkan penurunan kadar kolesterol LDL plasma secara nyata pada pasien ini.
Lomitapide menghambat mikrosomal trigliserida transpor protein (MTP) yang memungkinkan penggabungan lipid ini bersama dengan apoprotein B100 dalam VLDL yang baru lahir.
Akibatnya, apoprotein B100 dan LDL berkurang bahkan pada pasien di mana penyakit tersebut menyebabkan tidak adanya reseptor LDL sama sekali.
Obat generasi baru lainnya adalah mipomersen, oligonukleotida antisense yang mampu mendegradasi apoprotein B100 yang berperan dalam pembentukan LDL, sehingga mengurangi jumlah apoprotein BXNUMX yang terakhir.
Evolocumab dan alirocumab adalah dua antibodi monoklonal yang menghambat aktivitas protein PCSK9 dalam darah.
Namun, agar kedua obat ini dapat bekerja, setidaknya sebagian kecil dari reseptor LDL harus ada dan berfungsi.
Di antara obat-obatan yang masih dalam perkembangan klinis adalah dimasukkannya obat biologis (disebut siRNA) yang menghalangi transkripsi DNA dan sintesis protein PCSK9 di hati.
Hasil positif baru-baru ini dicapai dengan evinacumab, penghambat antibodi monoklonal dari protein serupa-angiopoietin 3 (ANGPTL3), sebuah molekul yang disintesis oleh hati yang berperan untuk meningkatkan kadar kolesterol-LLDL dan trigliserida yang mencegah degradasinya.
Obat baru ini juga menunjukkan kemanjuran pada pasien di mana reseptor LDL tidak berfungsi3,4.
Baru-baru ini beberapa upaya juga telah dilakukan untuk memahami apakah terapi gen, dengan pengenalan gen sehat ke dalam DNA pasien, dapat bekerja5.
Dari daftar terapi yang mungkin untuk hiperkolesterolemia familial ini, adalah mungkin untuk memahami seberapa banyak penelitian yang dilakukan untuk memberikan solusi bagi pasien-pasien ini yang, meskipun jarang, menderita penyakit serius ini, mengurangi risiko akibat yang fatal.
Namun, seperti yang selalu terjadi dengan obat baru, adalah baik untuk menggunakan kata hati-hati pada penggunaan kronisnya karena pengetahuan tentang kemungkinan efek sampingnya akan lebih jelas hanya dengan pengalaman (farmakovigilans), jadi penggunaannya dalam pediatri harus dievaluasi dengan cermat, tentu saja dengan tujuan akhir menawarkan pasien "kecil" ini kemungkinan untuk menjalani kehidupan "normal".
Referensi bibliografi dan sitografis untuk artikel tentang hiperkolesterolemia keluarga
1 Pedoman ESC / EAS 2019 untuk pengelolaan dislipidemia: Modifikasi lipid untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Penulis / Anggota Satgas; Komite ESC untuk Pedoman Praktik (CPG); Perhimpunan Jantung Nasional ESC. Aterosklerosis. November 2019; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Dislipidemia langka, dari fenotipe ke genotipe hingga manajemen: pernyataan konsensus gugus tugas Masyarakat Aterosklerosis Eropa. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Menurunkan-Dari Apheresis Lipoprotein ke Pendekatan Oligonukleotida Antisense. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 Jul 3; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapi Penurun Kolesterol LDL. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020 30 April. Doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Sebuah tinjauan terapi berbasis gen dan sel untuk hiperkolesterolemia familial. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A. Pharmacol Res. 2019 Mungkin; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.