Encefalopatia bilirubinica (kernittero): l’ittero neonatale con infiltrazione di bilirubina nel cervello
Con encefalopatia bilirubinica (anche chiamata “encefalopatia da bilirubina” o “kernittero” o “kernitterus” o “kernicterus”; in inglese “bilirubin encephalopathy”) in medicina si indica un ittero neonatale patologico con passaggio (attraverso la barriera emato-encefalica) e deposito di bilirubina libera nel tessuto cerebrale del neonato, soprattutto a livello dei nuclei della base e dell’ippocampo
La bilirubina è una sostanza presente in natura nel corpo umano e in molti altri animali, ma è neurotossica quando la sua concentrazione nel sangue è troppo alta, una condizione nota come “iperbilirubinemia“.
L’iperbilirubinemia può causare, oltre alla tipica colorazione giallastra di cute e sclera dell’occhio, anche accumulo di bilirubina nella sostanza grigia del sistema nervoso centrale la quale può determinare problemi neurologici anche gravi, come paralisi cerebrale, coreoatetosi e disabilità intellettiva ed altri danni neurologici irreversibili.
I neonati sono particolarmente vulnerabili al danno neurologico indotto dall’iperbilirubinemia, perché nei primi giorni di vita, il fegato ancora in via di sviluppo è pesantemente esercitato dalla rottura dell’emoglobina fetale poiché viene sostituita con l’emoglobina adulta e la barriera ematoencefalica non è così sviluppata .
Livelli di bilirubina sierica lievemente elevati sono comuni nei neonati e l’ittero neonatale non è insolito, ma i livelli di bilirubina devono essere attentamente monitorati nel caso in cui inizino a salire, nel qual caso è necessaria una terapia più aggressiva, di solito tramite fototerapia ma talvolta anche tramite trasfusione di scambio.
A seconda del livello di esposizione, gli effetti vanno da clinicamente impercettibili a gravi danni cerebrali e persino alla morte.
I medici che principalmente si occupano di kernittero sono i pediatri
Il termine “kernitterus” fu coniato nel 1904 dal patologo tedesco Christian Georg Schmorl (2 maggio 1861 – 14 agosto 1932).
Kernittero, sintomi e segni
Sintomi e segni includono ittero grave (colorazione giallastra di cute e sclera dell’occhio), epatosplenomegalia e danni cerebrali, come paralisi cerebrale coreoatetosica, disabilità intellettiva, letargia, ipotonia (ad esempio paresi dello sguardo) e spasmi.
In base al tipo, i sintomi possono essere diversi e più o meno gravi.
Classificazione
L’encefalopatia bilirubinica può essere distinta in tre tipi principali: acuta, cronica, lieve.
A) Encefalopatia acuta da bilirubina (acute bilirubin encephalopathy, ABE)
L’encefalopatia bilirubinica acuta è uno stato acuto di bilirubina elevata nel sistema nervoso centrale: se l’iperbilirubinemia viene corretta in questo stadio della malattia, potrebbero essere evitati al bimbo problemi neurologici permanenti. Clinicamente, comprende una vasta gamma di sintomi e segni. tra cui:
- letargia;
- diminuzione dell’alimentazione;
- ipotonia o ipertonia;
- pianto acuto ed inconsolabile;
- torcicollo spasmodico;
- riflesso di Moro assente o simmetricamente ridotto;
- opistotono (particolare atteggiamento di rigidità del corpo in iperestensione per la prevalente contrattura dei muscoli scheletrici estensori sui flessori);
- segno del sole che tramonta (paralisi dello sguardo verso l’alto e verso il basso, tipico della sindrome di Parinaud o sindrome del mesencefalo dorsale o sindrome del sole che tramonta);
- febbre;
- convulsioni;
- coma e morte (nei casi gravi).
Se la bilirubina non si riduce rapidamente, l’encefalopatia bilirubinica acuta progredisce rapidamente verso l’encefalopatia cronica da bilirubina, che determina danni irreversibili.
B) Encefalopatia cronica da bilirubina (chronic bilirubin encephalopathy CBE)
L’encefalopatia bilirubinica cronica è uno stato cronico di gravi lesioni neurologiche indotte dall’iperbilirubinemia cronica.
La riduzione della bilirubina, qualora avvenga in questo stadio, non inverte comunque le sequele neurologiche, che diventano quindi irreversibili.
Clinicamente, le manifestazioni di encefalopatia bilirubinica cronica includono:
- disturbi del movimento (discinesia, spasticità, grave disabilità motoria nel 60% dei casi, con difficoltà anche a camminare);
- neuropatia uditiva (sordità);
- disabilità visive/oculomotorie (nistagmo, strabismo, segno del sole che tramonta con alterazione dello sguardo verso l’alto o verso il basso e/o alterazione della vista corticale). In rari casi, può verificarsi una diminuzione dell’acuità visiva o cecità completa;
- ipoplasia/displasia dello smalto dentale dei denti decidui;
- reflusso gastroesofageo;
- ridotta funzione digestiva;
- funzione intellettiva ridotta: sebbene la maggior parte degli individui (circa l’85%) con kernittero rientri nel range normale o lievemente più basso del normale di intelligenza, in alcuni casi, più rari, la funzione intellettiva è compromessa in modo grave;
- epilessia (raro).
Queste menomazioni sono associate a lesioni nei gangli della base, nei nuclei uditivi del tronco encefalico e nei nuclei oculomotori del tronco encefalico.
Corteccia e sostanza bianca sono sottilmente coinvolte. Il cervelletto può essere coinvolto. Il coinvolgimento corticale grave è raro.
C) Encefalopatia da bilirubina lieve (subtle bilirubin encephalopathy, SBE)
L’encefalopatia bilirubinica lieve è uno stato cronico di lieve disfunzione neurologica indotta da iperbilirubina.
Clinicamente, ciò può causare disturbi neurologici, dell’apprendimento e del movimento, perdita dell’udito isolata e disfunzione uditiva.
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Kernittero e disabilità intellettiva
In passato si pensava che il kernittero fosse spesso causa di disabilità intellettiva grave.
Ciò è stato ipotizzato a causa della difficoltà di udito, che in genere non viene rilevata in un normale audiogramma accompagnato da disturbi della parola, con coreoatetosi.
Con i progressi della tecnologia, questo ha dimostrato di non essere il caso in quanto coloro che vivono con questa malattia hanno ripetutamente dimostrato la loro intelligenza utilizzando dispositivi di comunicazione aumentativa.
Sebbene la maggior parte delle persone con paralisi cerebrale kernicterica abbia un’intelligenza normale, alcuni bambini con coreoatetosi lieve sviluppano una lieve disabilità intellettiva anche senza disfunzione uditiva.
Circa l’85% dei soggetti con kernittero rientra nel range di intelligenza normale o lievemente più basso del normale.
Solo in rari casi, intorno al 10% dei casi, la disabilità intellettiva è grave o molto grave: ciò si verifica soprattutto in caso di iperbilirubinemia cronica.
Cause del kernittero
Nella stragrande maggioranza dei casi, il kernittero è associato a iperbilirubinemia non coniugata durante il periodo neonatale.
La barriera ematoencefalica non è completamente funzionale nei neonati e quindi la bilirubina è in grado di attraversare il sistema nervoso centrale. Inoltre, i neonati hanno livelli molto più elevati di bilirubina nel sangue a causa di:
- rapida rottura dei globuli rossi fetali immediatamente prima della nascita, con successiva sostituzione con normali globuli rossi umani adulti. Questa rottura dei globuli rossi fetali rilascia grandi quantità di bilirubina;
- presenza di una qualche malattia emolitica Rh del neonato, specialmente quando la madre dell’infante ha un sistema immunitario assente di RhD (tipico di feti Rh positivi con madri Rh negative). Il possibile contatto tra il sangue materno e quello del bambino, spesso presente al momento del parto, causa la produzione da parte della madre di anticorpi contro gli eritrociti del bambino, anticorpi che attraversano la placenta ed emolizzano gli eritrociti del neonato;
- somministrazione di ceftriaxone, che si lega all’albumina, proteina che ha tra le sue funzioni anche il trasporto della bilirubina al fegato;
- i neonati hanno una capacità limitata di metabolizzare ed espellere la bilirubina. L’unica via per l’eliminazione della bilirubina è attraverso l’enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi isoforma 1A1 (UGT1A1), che esegue una reazione chiamata “glucuronidazione”. Questa reazione aggiunge un grande zucchero alla bilirubina, che rende il composto più solubile in acqua, quindi può essere escreto più facilmente attraverso l’urina e/o le feci. L’enzima UGT1A1 non è attivo in quantità apprezzabili fino a diversi mesi dopo la nascita. Apparentemente, questo è un compromesso dello sviluppo poiché il fegato e la placenta materni eseguono la glucuronidazione per il feto;
- somministrazione di aspirina a neonati e bambini. L’aspirina sposta la bilirubina dall’albumina sierica, generando così un aumento del livello di bilirubina libera che può attraversare la barriera ematoencefalica in via di sviluppo.
È noto che la bilirubina si accumula nella materia grigia del tessuto neurologico dove esercita effetti neurotossici diretti.
Sembra che la sua neurotossicità sia dovuta alla distruzione di massa dei neuroni per apoptosi e necrosi.
Fattori di rischio per l’encefalopatia bilirubinica, sono:
- nascita prematura;
- incompatibilità Rh;
- policitemia;
- famigliarità;
- sulfamidici (ad esempio co-trimossazolo);
- sindrome di Crigler-Najjar, tipo I;
- deficit di G6PD;
- sindrome di Gilbert.
Diagnosi di kernittero
La diagnosi si basa sull’anamnesi (ad esempio parto prematuro o famigliarità), sull’esame obiettivo (ittero, riflesso di Moro assente o ridotto, letargia, segno del sole che tramonta…) e sugli esami di laboratorio (valori sierici della bilirubina superiori a 20 mg/dl).
Attualmente non esiste un trattamento efficace per il kernittero
Le terapie future potrebbero includere la neurorigenerazione.
Alcuni pazienti che hanno subito una stimolazione cerebrale profonda ed ha riscontrato alcuni benefici.
Farmaci come baclofen, clonazepam, gabapentin e triesifenidile sono spesso usati per gestire i disturbi del movimento associati al kernittero. Gli inibitori della pompa protonica sono anche usati per aiutare con il reflusso.
È anche noto che gli impianti cocleari e gli apparecchi acustici migliorano la perdita dell’udito che può derivare dal kernittero (neuropatia uditiva).
Complicanze e rischi
Il kernittero si rivela spesso fatale per la persona affetta da tale male, il decorso comporta ipertonia, letargia, apnea, convulsioni, a chi invece sopravvive i danni permanenti si riscontrano in paralisi cerebrale, displasia dentale, perdita dell’udito e/o della vista.
Prevenzione
Misurare la bilirubina sierica è utile per valutare il rischio del bambino di sviluppare il kernittero: i dati vengono tracciati sul nomogramma.
Per prevenire questa malattia si ricorre alla fototerapia con luce blu (gli ultravioletti degradano la bilirubina in derivati idrosolubili) e nei casi più gravi all’exsanguinotrasfusione.
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