Cytomegalovirus: 'Ze zien eruit als gezonde cellen en verbergen zich dus voor het immuunsysteem, maar ze zijn geïnfecteerd door een verraderlijk virus dat ernstige infecties kan veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten

"Het is het cytomegalovirus, een wijdverbreide ziekteverwekker waartegen het lichaam echter een effectief wapen heeft: een bepaalde populatie van dodelijke T-lymfocyten"

“Met speciale 'sensoren' onderscheppen ze de geïnfecteerde cellen en doden ze. Het mechanisme werd ontdekt door onderzoekers van het Bambino Gesù Children's Hospital samen met de Universiteit van Genua en de Universiteit van Melbourne”.

De resultaten van het onderzoek bieden nieuwe perspectieven voor de behandeling van patiënten met een slecht immuunsysteem, ernstige virale infecties (waaronder COVID-19) en zelfs kanker.

Het onderzoek, ondersteund door AIRC, is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Immunology.

HET CYTOMEGALOVIRUS

Cytomegalovirus is een zeer wijdverbreid pathogeen micro-organisme.

In Italië infecteert het ongeveer 90% van de volwassen bevolking.

Eenmaal gecontracteerd blijft het levenslang latent in het lichaam: een goed immuunsysteem houdt het onder controle, maar bij immuungecompromitteerde mensen (die chemotherapie ondergaan, lijden aan hiv of immunosuppressiva hebben gekregen voor een orgaan- of beenmergtransplantatie), kan het virus reactiveren ernstige infecties en mogelijke schade aan de longen, lever, slokdarm, maag, darmen, ogen en centraal zenuwstelsel veroorzaken.

Een eiwitstructuur van het cytomegalovirus, die bijna identiek is aan die van de cellen in ons lichaam (zelf-eiwitten), verbergt het voor de wapens van het immuunsysteem. Het verwijdert het in het bijzonder uit de werking van 'normale' T-lymfocyten, die zijn geprogrammeerd om alleen te onderscheppen en te richten op wat wordt herkend als vreemd (niet-eigen eiwitten).

Onderzoek heeft echter aangetoond dat de 'zelf'-vermomming van dit virus niet ontsnapt aan de sensoren van killer-T-lymfocyten.

DE CYTOMEGALOVIRUS-STUDIE

De specifieke populatie van T-killer-lymfocyten – al geïdentificeerd in eerdere studies door dezelfde Italiaanse onderzoekers die hebben bijgedragen aan het onderzoek dat is gepubliceerd in Science Immunology – en met de TCR-sensor (T-celreceptor die vreemde eiwitten herkent en aanwezig is op alle lymfocyten) zijn ook uitgerust met andere receptoren, dezelfde als die van Natural Killer (NK)-cellen.

Onderzoekers van Bambino Gesù en de universiteiten van Genua en Melbourne hebben nu ontdekt dat deze extra sensoren in staat zijn om met cytomegalovirus geïnfecteerde cellen te onderscheppen en te elimineren, waardoor de infectie wordt geblokkeerd.

Als het virus is gecamoufleerd en de eiwitstructuur niet herkenbaar is, kan de speciale receptor uitrusting van killer-T-lymfocyten kunnen andere alarmsignalen opvangen, zoals 'stress'-eiwitten die worden geproduceerd door geïnfecteerde cellen of cellen die een tumortransformatie hebben ondergaan.

De studie van de moleculaire mechanismen die worden gebruikt door killer-T-lymfocyten tegen cytomegalovirus werd uitgevoerd door onderzoekers van het immunologiegebied van de Bambino Gesù, geleid door prof.

Lorenzo Moretta, het Immunologisch Laboratorium van de Afdeling Experimentele Geneeskunde van de Universiteit van Genua en het IRCCS San Martino onder leiding van Prof. Maria Cristina Mingari, met medewerking van de Universiteit van Melbourne.

"De aanwijzing die het onderzoek inspireerde, was precies de aanwezigheid op het oppervlak van deze specifieke lymfocyten, naast de canonieke TCR, van receptoren die typisch zijn voor NK-cellen, die we vele jaren geleden ontdekten", zegt prof. Maria Cristina Mingari, directeur van het IRCCS San Martino Immunologisch Laboratorium in Genua.

"Dit zijn echte sensoren die een krachtig activeringssignaal geven aan killer-T-lymfocyten als ze eiwitten herkennen die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van cellen die zijn geïnfecteerd door virussen of tumoren, maar afwezig zijn op gezonde cellen.

In veel gevallen reageren de cellen van ons lichaam zelfs op een ongunstige gebeurtenis, zoals een virusinfectie of tumortransformatie, door bepaalde eiwitten op hun oppervlak bloot te stellen om het immuunsysteem op het gevaar te wijzen'.

Onze studie”, voegt Prof. Gabriella Pietra van de Universiteit van Genua toe, “heeft een ander voorbeeld gegeven van de strategie die door ons immuunsysteem wordt geïmplementeerd om te voorkomen dat we bezwijken voor virussen en hun bedrog ontwijken. In dit geval maakt het gebruik van deze speciale troepen dodelijke T-lymfocyten.

Deze, die niet kunnen rekenen op de herkenning van het cytomegalovirus door de TCR, die geen cytomegalovirus-eiwitten herkent die vergelijkbaar zijn met het "zelf", hebben zichzelf uitgerust met wapens - de receptoren - specifiek voor NK-cellen, waardoor een effectieve verdediging wordt gegarandeerd, ook in samenwerking met de Natural Killer-cellen”.

THERAPEUTISCHE PERSPECTIEVEN VOOR CYTOMEGALOVIRUSPATINTEN

De eigenaardige kenmerken van de dodelijke T-celpopulatie kunnen de weg vrijmaken voor nieuwe therapeutische strategieën die ze ten volle kunnen benutten, versterken of hun uitgebreide proliferatie induceren bij patiënten met ernstige virale infecties, waaronder COVID-19, of met kanker.” legt prof. Lorenzo Moretta uit, hoofd van het onderzoeksgebied Immunologie van het Bambino Gesù-ziekenhuis.

Het is ook mogelijk om het 'preventieve' gebruik ervan te veronderstellen om reactivering van het cytomegalovirus te voorkomen, dat voorkomt bij ongeveer 30% van de gevallen van immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld na een beenmergtransplantatie om ernstige leukemie te behandelen.

Ook moet worden vermeld dat deze 'celtherapie' kan worden gebruikt in combinatie met andere therapieën, zoals immunotherapie met checkpointremmers, om de effectiviteit te vergroten'.

De ontdekking van het mechanisme waarmee killer-T-cellen cytomegalovirus-geïnfecteerde cellen kunnen herkennen, ondanks dat ze 'gemaskeerd' worden door gezonde cellen, biedt ook zeer belangrijke aanwijzingen voor tumorimmunotherapie.

De eiwitstructuur (antigene) van tumorcellen lijkt inderdaad sterk op die van normale cellen.

Het scenario lijkt dus sterk op dat van het cytomegalovirus.

Als herkenning en vernietiging van tumorcellen door de TCR-sensor dus niet mogelijk is, kan dit met behulp van NK-receptoren.

Lees ook:

VS, Lilly-antilichaamgeneesmiddel faalt in een COVID-19-onderzoek; Anderen gaan door

SARS-CoV-2 Neutraliserend antilichaam LY-CoV555 bij poliklinische patiënten met Covid-19

Bron:

Dire Agentschap