Zeldzame ziekten: nieuwe hoop voor de ziekte van Erdheim-Chester
Ziekte van Erdheim-Chester: een groep onderzoekers van het San Raffaele-ziekenhuis wierp een nieuw licht op de inflammatoire aard van de ziekte en maakte de weg vrij voor nieuwe behandelingsstrategieën
Erdheim-Chester is een uiterst zeldzame onco-inflammatoire ziekte
Er zijn wereldwijd ongeveer 700 bevestigde gevallen en de manifestatie ervan is complex: het is moeilijk te herkennen, te diagnosticeren en te behandelen omdat beschikbare therapieën slopende bijwerkingen hebben.
In een studie gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Blood, heeft een internationaal team van onderzoekers en artsen onder leiding van Giulio Cavalli, immuno-reumatoloog bij de afdeling Immunologie, Reumatologie, Allergie en Zeldzame Ziekten van het IRCCS Ospedale San Raffaele, geholpen om het mechanisme achter de cytokinestorm die bij patiënten optreedt.
De ontdekking, die het mogelijk maakt om de twee gezichten van de pathologie, tumor en ontsteking, beter met elkaar te verbinden, opent de weg naar nieuwe therapeutische benaderingen.
Wat is de ziekte van Erdheim-Chester?
De juiste term om het te beschrijven is "inflammatoire myeloïde neoplasie" en het is in feite een klonale ziekte, dwz veroorzaakt door een abnormale groei van een celpopulatie: in het bijzonder bij patiënten met Erdheim-Chester, als gevolg van bepaalde kwaadaardige mutaties, myelomonocytische cellen (een soort immuuncellen) prolifereren en infiltreren in verschillende weefsels.
Aangezien vrijwel elk weefsel in het lichaam kan worden aangetast, heeft de ziekte zeer variabele symptomen.
De slechtste prognose is het cardiovasculaire, pulmonale en centrale zenuwstelsel.
"Het neoplastische en invasieve aspect van de ziekte is echter slechts één kant van de medaille", legt Giulio Cavalli uit.
Veel van de symptomen die bij patiënten worden waargenomen, worden niet zozeer veroorzaakt door de proliferatie van myeloïde cellen als wel door de ontsteking die deze cellen veroorzaken, die weefsels en organen zo kunnen beschadigen dat hun vitale functies in gevaar komen als ze niet worden behandeld."
Myeloïde cellen omvatten macrofagen, cellen van het immuunsysteem die een sleutelrol spelen in de aangeboren immuunrespons.
In het geval van de ziekte van Erdheim-Chester gedragen deze cellen zich disfunctioneel en geven ze grote hoeveelheden cytokinen af in het bloed en aangetaste weefsels, waardoor een ernstige ontstekingstoestand ontstaat.
De rol van de BRAFV600E-mutatie bij de ziekte van Erdheim-Chester
Begrijpen waarom dit gebeurt en welk mechanisme de ziekteveroorzakende mutaties verbindt met de pro-inflammatoire activering van myeloïde cellen is de sleutel tot het ontwikkelen van nieuwe therapeutische benaderingen.
Met dit doel voor ogen heeft de groep artsen en onderzoekers gecoördineerd door Giulio Cavalli zich gericht op het bestuderen van de oncogene mutatie die het vaakst aanwezig is in zieke cellen, genaamd BRAFV600E.
Dit is een mutatie die veel voorkomt bij veel andere soorten tumoren, waaronder melanoom, en waarvoor gerichte antitumormiddelen zijn ontwikkeld.
"Deze medicijnen zijn ook de eerste behandelingslijn voor de ziekte van Erdheim-Chester en zijn zeer effectief in het tegenhouden van de progressie ervan. Het probleem is dat ze ook erg giftig zijn”, legt Cavalli uit.
Dit is een groot probleem, vooral voor een chronische ziekte als Erdheim-Chester, waar patiënten tientallen en tientallen jaren mee moeten leven.
Dit is de reden waarom het onderzoek niet kan stoppen, vooral naar de ontstekingsmechanismen van de ziekte, die nog steeds slecht worden begrepen.
De ontdekking van onderzoekers van San Raffaele in Milaan
Door cellen van patiënten met Erdheim-Chester en van gezonde donoren te bestuderen, heeft de San Raffaele-groep ontdekt dat de BRAFV600E-mutatie, naast een pro-tumormutatie (dwz in staat om ongecontroleerde celproliferatie te bevorderen), ook een mutatie is die in staat is van het activeren van een metabool en inflammatoir programma in macrofagen dat pas zou moeten beginnen na een virale of bacteriële infectie.
"In deze studie laten we zien dat de BRAFV600E-mutatie direct verantwoordelijk is voor de immunometabole en inflammatoire activering van myeloïde cellen: door het, door middel van genetische manipulatietechnieken, te introduceren in macrofagen die afkomstig zijn uit het bloed van gezonde donoren, konden we ons in deze cellen reproduceren ontstekingsgedrag vergelijkbaar met dat waargenomen bij de ziekte van Erdheim-Chester”, legt Raffaella Molteni, onderzoeker in het team van Dr. Cavalli en eerste auteur van de studie, uit.
Ziekte van Erdheim-Chester, nieuwe therapeutische perspectieven
Deze ontdekking kan in de nabije toekomst grote gevolgen hebben.
Er zijn in feite medicijnen, waarvan sommige al beschikbaar zijn, die mogelijk de activering van macrofagen kunnen verstoren (een daarvan, 2DG genaamd, wordt ontwikkeld door de groep van Alessandra Boletta, ook hier in het San Raffaele-ziekenhuis, voor de behandeling van een volledig verschillende pathologie: polycysteuze nier).
"Als wat we hebben gevonden verder wordt bevestigd, kunnen de zogenaamde immuunmetabolismeremmers een effectief antwoord zijn voor deze patiënten, juist omdat ze in staat zijn om de afwijkende activering van macrofagen te beteugelen", concludeert Giulio Cavalli.
Dit onderzoek draagt bij aan andere fundamentele bijdragen van Ospedale San Raffaele aan het begrip van deze zeldzame weesziekte, die jaren geleden begon met de ontdekkingen van Dr. Marina Ferrarini, Prof. Lorenzo Dagna en Prof. Claudio Doglioni, die ook als medewerkers deelnamen aan de huidige studie.
Het door het team van Giulio Cavalli uitgevoerde onderzoek, dat mogelijk werd gemaakt dankzij de steun van de Italiaanse Vereniging voor Onderzoek tegen Kanker (AIRC), heeft een nieuwe prestigieuze beurs gewonnen van de Europese Vereniging voor Hematologie (EHA), waarmee het team in staat zal zijn om verder gaan op de ingeslagen weg.
Lees ook:
Guillain-Barré-syndroom, neuroloog: 'Geen link naar covid of vaccin'
Zeldzame aangeboren thoracoschisis: eerste pediatrische operatie in het Duitse ziekenhuis van Jeddah