Geneesmiddelgeïnduceerde leverschade: veel geneesmiddelen (bijv. statines) veroorzaken vaak een asymptomatische toename van leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase)

Klinisch significante leverbeschadiging (bijv. met geelzucht, buikpijn of pruritus) of verminderde leverfunctie die leidt tot eiwitsynthesedeficiëntie (dwz met verlengde protrombinetijd of hypoalbuminemie) zijn echter zeldzaam.

Stopzetting van de statinetherapie bij patiënten met chronische leverziekte wordt niet aanbevolen.

Het gebruik van statines bij patiënten met chronische leverziekte verschilt niet van het gebruik bij patiënten zonder onderliggende leverziekte.

Integendeel, statines kunnen antifibrotische eigenschappen hebben en kunnen gunstig zijn voor patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis en niet-alcoholische leversteatose (1, 2).

Richtlijnen (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) stellen dat patiënten met niet-alcoholische leversteatose een hoog risico lopen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en dat patiënten met niet-alcoholische leversteatose of niet-alcoholische steatohepatitis geen hoge risico op ernstige leverschade door statines.

Deze richtlijnen bevestigen dat statines kunnen worden gebruikt voor de behandeling van dyslipidemie bij patiënten met niet-alcoholische leversteatose, niet-alcoholische steatohepatitis en niet-alcoholische steatohepatitis cirrose.

Ze moeten echter worden vermeden bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.

De term geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging kan worden gebruikt om te verwijzen naar klinisch significante of alle (inclusief asymptomatische) leverbeschadiging.

Door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade omvat schade veroorzaakt door geneeskrachtige kruiden, planten en voedingssupplementen, evenals door medicijnen (1, 2).

Leverschade, algemene referenties

1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: veiligheid en werkzaamheid van langdurige statinebehandeling voor cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met coronaire hartziekte en abnormale levertesten in de Griekse studie van Atorvastatine en Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE): Een post hoc analyse. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect van intensieve lipidenverlaging met atorvastatine op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met coronaire hartziekte met milde tot matige baseline-verhogingen van alanine-aminotransferasespiegels. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Kenmerken en resultaten van 899 patiënten met door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging: de prospectieve DILIN-studie. Gastro-enterologie 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Leverbeschadiging door kruiden en voedingssupplementen in het Amerikaanse Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatologie 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Pathofysiologie van door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging

De pathofysiologie van door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging varieert afhankelijk van het geneesmiddel (of ander hepatotoxine) en wordt in veel gevallen niet volledig begrepen.

Mechanismen van door geneesmiddelen veroorzaakte schade omvatten covalente binding van het geneesmiddel aan cellulaire eiwitten, wat leidt tot immuunveranderingen, remming van cellulaire metabole routes, blokkering van cellulaire transportpompen, inductie van apoptose en interferentie met mitochondriale functie.

Over het algemeen kan het risico op door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade toenemen in de volgende gevallen:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Obesitas
• Zwangerschap
• Gelijktijdig alcoholgebruik
• Genetische polymorfismen (steeds meer erkend)

Soorten leverschade

Geneesmiddelgerelateerde leverschade kan voorspelbaar zijn (wanneer schade gewoonlijk kort na blootstelling optreedt en dosisafhankelijk is) of onvoorspelbaar (wanneer schade zich ontwikkelt na een latentieperiode en geen verband houdt met de dosis).

Voorspelbare, door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade (meestal paracetamolvergiftiging) is een veelvoorkomende oorzaak van acute geelzucht en acuut leverfalen in de Verenigde Staten.

Onvoorspelbare door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade is een zeldzame oorzaak van ernstige leverziekte.

Subklinische geneesmiddelgeïnduceerde leverschade kan worden onderschat.

Biochemisch zijn er drie algemeen bekende soorten leverschade (zie tabel Mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen):

• Hepatocellulair: Bij hepatocellulaire schade manifesteert levertoxiciteit zich over het algemeen als malaise en pijn in het rechter bovenste kwadrant van de buik, geassocieerd met duidelijk verhoogde niveaus van aminotransferases (alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase [AST], of beide), die gevolgd door hyperbilirubinemie in ernstige gevallen. Hyperbilirubinemie staat in dit geval bekend als hepatocellulaire geelzucht en wordt volgens de wet van Hy geassocieerd met sterftecijfers tot 50%. Als hepatocellulaire schade gepaard gaat met geelzucht, onvoldoende leversynthese en encefalopathie, is de kans op spontaan herstel klein en moet levertransplantatie worden overwogen. Dit soort schade kan het gevolg zijn van medicijnen zoals paracetamol (paracetamol) en isoniazide.
• Cholestatisch: Cholestatische hepatotoxiciteit wordt gekenmerkt door jeuk en geelzucht, vergezeld van een duidelijke verhoging van de serum-alkalinefosfatasespiegels. Over het algemeen is dit type schade minder ernstig dan ernstige hepatocellulaire syndromen, maar de hersteltijd kan langer zijn. Bekende stoffen die dit soort schade veroorzaken zijn amoxicilline/clavulanaat en chloorpromazine. In zeldzame gevallen kan hepatotoxiciteit van het cholestatische type evolueren naar chronische hepatopathie en het galwegverdwijningssyndroom (progressieve vernietiging van intrahepatische galwegen).
• Gemengd: bij deze klinische syndromen zijn er geen significante verhogingen van alkalische fosfatase of aminotransferasen. Symptomen kunnen ook gemengd zijn. Geneesmiddelen zoals fenytoïne kunnen dit soort schade veroorzaken.

Diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade

• Identificatie van specifieke patronen van laboratoriumafwijkingen
• Uitsluiting van andere oorzaken

De presentatie is zeer variabel, variërend van de afwezigheid van symptomen of de aanwezigheid van niet-specifieke symptomen (bijv. malaise, misselijkheid, anorexia) tot geelzucht, onvoldoende leversynthese en encefalopathie.

Vroegtijdige herkenning van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade verbetert de prognose.

De identificatie van een potentieel hepatotoxine en een patroon van stofspecifieke afwijkingen in leverfunctietesten zijn een waardevol hulpmiddel bij de diagnose.

Aangezien diagnostische tests niet zijn bevestigd, moeten andere oorzaken van leverziekte, met name virale, gal-, alcoholische, auto-immuun- en metabolische oorzaken, worden uitgesloten.

Het opnieuw toedienen van het geneesmiddel, hoewel dit het bewijs voor de diagnose kan versterken, moet worden vermeden.

Vermoedelijke gevallen van leverbeschadiging door geneesmiddelen moeten worden gemeld aan MedWatch (Food and Drug Administration [FDA] monitoringprogramma voor bijwerkingen van geneesmiddelen; 1).

Referentie voor diagnose

1. European Association for the Study of the Liver: EASL klinische praktijkrichtlijnen: door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging. J Hepatol 70(6): 1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel

• Vroegtijdige afkicken van medicijnen

Het management benadrukt dat het stopzetten van het medicijn, als het vroeg wordt gedaan, over het algemeen leidt tot herstel.

In meer ernstige gevallen is overleg met een specialist aangewezen, vooral als de patiënt hepatocellulaire geelzucht en een verminderde leverfunctie heeft, omdat een levertransplantatie nodig kan zijn.

Antidota voor door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade zijn slechts voor enkele hepatotoxinen beschikbaar; dergelijke antidota omvatten N-acetylcysteïne voor toxiciteit van paracetamol (paracetamol), en silymarine of penicilline voor intoxicatie met Amanita phalloides.

Af en toe kunnen corticosteroïden helpen bij door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade bij het DRESS-syndroom of bij auto-immuunlaesies, zoals bij minocyclinetoxiciteit of PD-1/PD-L1-checkpointremmers.

Preventie van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade

De strategie om door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade te voorkomen begint tijdens het ontwikkelingsproces van het geneesmiddel, hoewel het veiligheidsbewijs uit kleine preklinische onderzoeken niet de uiteindelijke veiligheid van het geneesmiddel na gebruik garandeert.

Postmarketingsurveillance, dat nu in toenemende mate wordt voorgeschreven door de Food and Drug Administration, kan de aandacht vestigen op potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.

Het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) heeft een database (LiverTox) gecreëerd om gevallen van ernstige leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen op recept, zelfzorggeneesmiddelen en alternatieve geneesmiddelen, zoals plantaardige producten, te verzamelen en te analyseren. en voedingssupplementen.

Het is een database die gemakkelijk toegankelijke en nauwkeurige informatie biedt over bekende hepatotoxiciteit in verband met medicijnen en supplementen.

Er is geen bewijs dat routinematige controle van de leverfunctie de incidentie van hepatotoxiciteit vermindert.

Het gebruik van farmacogenomica kan aanpassing van het medicijngebruik mogelijk maken en mogelijke toxiciteiten bij gevoelige patiënten voorkomen.

Lees ook:

Emergency Live nog meer ... Live: download de nieuwe gratis app van uw krant voor IOS en Android

Borstcysten, hoe ze te detecteren?

New York, Mount Sinai Onderzoekers publiceren studie over leverziekte bij reddingswerkers van het World Trade Center

Levercysten: wanneer is een operatie nodig?

Bron:

MSD