HIV, en WHO-studie: "cabotegravir er svært effektivt for å forhindre HIV-anskaffelse hos kvinner"
Cabotegravir, en WHO-studie: HIV Prevention Trials Network-studien (HPTN 084) om sikkerhet og effekt av det langtidsvirkende injiserbare antiretrovirale legemidlet cabotegravir (CAB LA), for profylakse før eksponering (PrEP) hos HIV-infiserte kvinner. stoppet tidlig av forsøket Data and Safety Monitoring Board (DSMB) da resultatene viste at CAB LA var svært effektiv for å forhindre HIV-anskaffelse.
Cabotegravir: Studiedesign
HPTN 084 registrerte 3,223 kvinner i alderen 18-45 år som var i fare for å få HIV-infeksjon på 20 steder over syv land i Afrika sør for Sahara (Botswana, Kenya, Malawi, Sør-Afrika, eSwatini, Uganda og Zimbabwe).
Studien randomiserte deltakerne til en av to armer:
- Arm A - CAB LA (som intramuskulær injeksjon hver 8. uke) og daglig oral TDF / FTC placebo.
- Arm B - Daglig oral TDF / FTC og intramuskulær CAB LA placebo hver 8. uke.
Cabotegravir, resultater
Trettiåtte kvinner i studien fikk HIV.
Fire ble randomisert til den langtidsvirkende cabotegravir-armen og 34 ble randomisert til den daglige, orale FTC / TDF-armen. Dette oversatt til en HIV-forekomst på 0.21% (95% KI 0.06% - 0.54%) i cabotegravir-gruppen og 1.79% (95% KI 1.24% -2.51%) i FTC / TDF-gruppen.
Mens begge metodene var svært effektive for å forhindre HIV-anskaffelse, var langtidsvirkende cabotegravir 89% (95% KI 68-96%) mer effektivt enn FTC / TDF.
Disse resultatene viser at CAB LA er betydelig mer effektiv for å forhindre HIV-anskaffelse enn oral PrEP i en intensjons-til-behandlingsanalyse fra denne studien.
CAB LA og oral FTC / TDF ble begge godt tolerert, og de fleste bivirkninger var milde eller moderate i alvorlighetsgrad og i stor grad balansert mellom begge behandlingsarmene.
Reaksjonene på injeksjonsstedet var lave i begge gruppene, men høyere i CAB LA-armen og gastrointestinale forstyrrelser og kvalme var vanligere i FTC / TDF-armen.
Det ble ikke seponert på grunn av reaksjoner på injeksjonsstedet eller intoleranse i injeksjonen i begge deler av studien.
Implikasjoner av resultatene
Kvinner i landene der rettssaken ble gjennomført og over Øst- og Sør-Afrika fortsetter å oppleve høy HIV-forekomst.
Det er behov for mer effektive og akseptable HIV-forebyggende valg for kvinner.
Mens oral PrEP er svært effektiv for å forebygge hiv hos kvinner når det tas som foreskrevet, synes noen kvinner det er vanskelig å ta en daglig tablett, og inkonsekvent bruk av oral PrEP reduserer forebyggingseffekten.
En langtidsvirkende injiserbar formulering har potensial til å forbedre den forebyggende effekten uten å stole på overholdelse av et daglig oralt PrEP-regime, og å øke forebyggingsvalg og akseptabilitet blant kvinner.
Et langtidsvirkende PrEP-produkt kan gi et bedre valg for kvinner med betydelig HIV-risiko som ikke vil ta eller slite med å ta en daglig tablett.
Disse resultatene motsier ikke bevis som viser at konsekvent bruk av oral PrEP er svært effektiv, slik det er vist i flere studier.
Imidlertid er det viktig å følge den daglige doseringsplanen. Selv korte bortfall i å ta oral PrEP kan redusere beskyttelsen mot HIV-anskaffelse.
CAB LA (Cabotegravir) tilgjengelighet
Nå som rettssaken mot kvinner er stoppet, vil deltakerne bli informert om resultatene, og CAB LA vil bli gjort tilgjengelig for dem.
Deltakere som var i FTC / TDF-armen vil bli tilbudt CAB LA og deltakere i CAB LA-armen vil kunne fortsette å motta den.
Deltakere som ikke ønsker å motta CAB LA vil bli tilbudt FTC / TDF til den opprinnelig planlagte studien avsluttes.
Før CAB LA blir tilgjengelig for personer utenfor HPTN 084-studien, må testresultatene gjennomgås fullstendig og sendes til en streng reguleringsmyndighet for godkjenning.
CAB LA og produksjonskapasitet må utvikles.
Det er også andre sikkerhets- og implementeringsproblemer som må vurderes før en bredere utrulling.
Sikkerhetsstudier hos ungdommer og blant gravide og ammende kvinner vil være nødvendig og OLE-studier må åpne for å forstå de mest effektive og akseptable implementeringsmetodene.
Utestående problemer
- CAB LA for tenåringsjenter
Siden deltakerne i studien var 18 år eller eldre, har en brostudie (HPTN084 / 01) begynt å registrere ungdomsjenter. Dette vil vurdere sikkerhet og akseptabilitet hos 50 unge jenter under 18 år på tre steder. Ytterligere informasjon om leveringstilnærminger og måter å støtte opptak og videreføring kunne oppnås gjennom OLE-studier. - Sikkerhet under graviditet og amming
Da informasjon ble gjort tilgjengelig i mai 2018 angående Dolutegravir (DTG), som er en integrasehemmer i samme legemiddelklasse som cabotegravir, at det var en mulig sammenheng med fosterneurale defekter (NTD) når det ble tatt perikonseptuelt, ble en protokollendring laget som krever at alle kvinner som er registrert i HPTN 084, også skal ta langtidsvirkende reversible prevensjonsmidler. Siden dette sikkerhetssignalet ble reist i mai 2018, har nylige data registrert en nedgang i risikoen. Fra og med juli 2020 viser data en ikke-signifikant forskjell i risiko for NTDs med DTG ved unnfangelse sammenlignet med andre ARVs. I På grunn av protokollendringen ble svært få kvinner i HPTN 084 gravid mens de tok CAB-LA. Overvåking av ugunstige foster- og graviditetsresultater må gjøres under OLE. - Virkelige implementeringsproblemer
Hvor og hvordan CAB LA - som krever en injeksjon hver åtte uke - kan leveres, må implementeringsjusteringer som kan være behov for i HIV-forebyggende programmer og helsesystemer og akseptable problemer, evalueres og vurderes. Andre gjennomføringsvurderinger er planlagt eller i gang. - Den farmakokinetiske halen - vil dette være en betydelig risiko for legemiddelresistens?
Injiserbar cabotegravir har lang halveringstid, og det gir derfor langvarig beskyttelse (8 uker). Den har også en lang farmakokinetisk hale, noe som betyr at det er påvisbart legemiddel som forblir i kroppen i flere måneder etter en injeksjon. Disse små mengdene medikamenter er kanskje ikke nok til å beskytte mot HIV-infeksjon, og kan føre til utvikling av medikamentresistent HIV etter eksponering i løpet av denne tiden. Det er tidligere rapportert i fase II-studien (HPTN 077) ii at mediantiden til ikke-detekterbar cabotegravir er lengre hos kvinner etter 66.3 uker (område 17.7 til 182) sammenlignet med 42.7 uker (område 20.4 til 134) hos menn. Det er ennå ikke forstått om denne lange farmakokinetiske halen vil ha noen signifikant effekt på legemiddelresistens.
Den nåværende anbefalingen for HPTN 084-forsøksdeltakere som avvikler CAB LA er å ta FTC / TDF for å 'dekke' denne halen med et oralt regime. Dette er kanskje ikke gjennomførbart, ønsket eller nødvendig i virkelige omgivelser. Viktigheten av å dekke halen med oral PrEP og risikoen for påfølgende HIV-medikamentresistens er problemer som må vurderes og overvåkes nøye i fremtidige OLE-studier.
En lignende studie (HPTN 083) på HIV-infiserte cisgender menn som har sex med menn og transpersoner som har sex med menn, ble også stoppet tidlig av DSMB i mai 2020, etter at den også viste at CAB LA var svært effektiv for å forebygge HIV-anskaffelse i denne gruppen.
Endelig analyse demonstrerte overlegenheten til CAB LA sammenlignet med FTC / TDF for PrEP i HPTN 083-studiepopulasjonen.
Resultatene fra HPTN 084 betyr nå at CAB-LA har vist seg å være svært effektiv på tvers av populasjoner.
Cabotegravir, hovedmeldinger:
Det er oppmuntrende å lære at et langtidsvirkende PrEP-alternativ har vist seg å være svært effektivt hos kvinner.
CAB LA har potensial til å øke valgmulighetene og overvinne noen av hindringene knyttet til overholdelse for langvarig bruk av biomedisinsk HIV-forebygging.
Men det er også viktig å temperere forventningene - det er fortsatt noen viktige sikkerhets- og implementeringsspørsmål å ta tak i.
Det vil sannsynligvis gå mer enn et år før CAB LA blir mer tilgjengelig.
Men nå som disse resultatene som viser effektiviteten hos kvinner er tilgjengelige, sammen med resultatene for menn som har sex med menn og transpersoner, vil planene for godkjenning fra myndighetene komme videre.
Planlegging av åpne utvidelsesstudier er prioritert for å forstå de fremragende sikkerhetsspørsmålene og implementeringsmetodene for befolkninger som presserende trenger effektive forebyggingsvalg.
Oral daglig PrEP er fortsatt et effektivt forebyggingsalternativ for alle med betydelig HIV-risiko, og det har blitt anbefalt av WHO siden 2015.
WHO har utviklet implementeringsverktøy for å støtte sikker, effektiv og akseptabel implementering.
Les også:
Nye HIV-testmaskiner i Uganda: Det afrikanske landet vil slette viruset innen 2030