Câncer de pâncreas: uma pesquisa publicada na Gastroenterologia, envolvendo pesquisadores dos Departamentos de Medicina Experimental e Química e Tecnologia Medicinal da Universidade La Sapienza de Roma, juntamente com outras universidades e centros de pesquisa internacionais, identificou uma estratégia farmacológica potencial adjuvante à terapia convencional do câncer de pâncreas, com base na ativação de uma enzima específica envolvida no metabolismo do tumor

Até o momento, o carcinoma pancreático (câncer) é um tumor virtualmente intratável, representando a sétima causa principal de morte por câncer em todo o mundo

A razão é que esse tumor se desenvolve em um microambiente particularmente hostil, com tensão reduzida de oxigênio e fornecimento limitado de nutrientes, o que leva as células do câncer de pâncreas a reprogramarem seu metabolismo, ganhando assim vantagens proliferativas sobre as células normais.

Recentemente, uma classe de sete enzimas, chamadas sirtuínas, demonstrou estar envolvida na progressão do tumor.

Eles são capazes de modificar outras proteínas devido ao seu papel na regulação do metabolismo, do microambiente tumoral e da estabilidade genômica das células cancerosas.

Dentre eles, a sirtuína 5 (SIRT5), localizada na mitocôndria e no citosol, tem sido associada à regulação do metabolismo em geral e, em particular, ao do aminoácido glutamina em vários tipos de câncer.

Este é o pano de fundo de um novo estudo internacional publicado na revista Gastroenterology, que envolveu uma equipe de pesquisadores dos departamentos de Medicina Experimental e Química e Tecnologias de Medicamentos da Universidade La Sapienza, em conjunto com o Instituto Eppley de Pesquisa em Câncer e Doenças Aliadas em a Universidade de Nebraska e outros centros de pesquisa internacionais.

O objetivo do trabalho foi definir a função de SIRT5 no câncer de pâncreas e usar uma estratégia farmacológica baseada na ativação de SIRT5, como um adjuvante à terapia convencional à base de gencitabina, a fim de reduzir o crescimento tumoral.

Câncer de pâncreas, o papel da SIRT5

“SIRT5 - explica Antonello Mai do Departamento de Química e Tecnologias de Medicamentos da Sapienza University - representa uma sirtuína mitocondrial que ainda não foi estudada em relação ao seu papel no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)”.

“Este estudo”, acrescenta Dante Rotili do mesmo Departamento, “revelou que a SIRT5 é regulada negativamente tanto em tecidos humanos com PDAC, como em tumores pancreáticos murinos”.

Esta regulação negativa de SIRT5 modifica e ativa a enzima aspartato aminotransferase (AST / GOT1), que permite que as células tumorais utilizem mais glutamina, promovendo assim seu crescimento e sobrevivência.

“Um nível reduzido de expressão de SIRT5”, acrescenta Marco Tafani, do Departamento de Medicina Experimental, “também foi associado à redução da sobrevida em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático.

A partir desses resultados, e continuando a pesquisa de 20 anos na identificação de pequenas moléculas como ligantes de alvos epigenéticos, um ativador específico de SIRT5 foi sintetizado, o qual, quando administrado com gencitabina, demonstrou reduzir o crescimento tumoral em modelos celulares , em organóides obtidos de biópsias de carcinoma pancreático humano e em modelos animais.

“Desenvolvemos uma nova molécula pequena 'primeira da classe', um ativador de sirtuin 5 chamado MC3138”, conclui Sergio Valente, do Departamento de Química e Tecnologia Medicinal.

Os resultados obtidos fornecem uma nova estratégia potencial baseada na ativação farmacológica de SIRT5, para o tratamento de pacientes com câncer de pâncreas com expressão reduzida desta sirtuína.

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Fonte:

Universidade La Sapienza