Acrogigantismo legato all'X: un nou studio per identificare i meccanismi molecolari
Acrogigantismo: giunge a una prima important conclusione il proiect di ricerca del dottor Giampaolo Trivellin, ricercatore in Humanitas, initiato a marzo 2020 and portato avanti grazie alla vincita del bando Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 ea un finanziamento di Fondazione Telethon (iniziato a iunie 2021)
Vino expus studioului „Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism” publicat pe 23 februarie 2022 pe rivista științifică The American Journal of Human Genetics, dottor Trivellin a avut un mod de approfondire și meccanismi patologici ai bazei dell 'acrogigantismo legato all'X (X-LAG).
X-LAG este o maladie genetica rara, care este in prezent diagnosticata in circa 40 persoane in tutto il mondo, ossia il 10% dei pazienti con gigantismo ipofisario, patologia legata a una disfunzione della ghiandola ipofisaria.
Acrogigantismo: di cosa si tratta
L'acrogigantismo legato all'X è stato descritto dal team del dottor Trivellin la prima volta în 2014 și se tratează de o patologie cauzată de un difetto genetico situato sul cromosoma X: mai mult nello specifico, la duplicazione del gene che contiene le instrucțiuni pentru la producerea del receptor di membrana denominato GPR101.
La duplicazione di GPR101 este asociată cu un tumore della ghiandola ipofisaria care cauza o secreție eccessiva dell'ormone della crescita (GH).
Tra i vari sintomi clinici dell'acrogigantismo, cel mai evident este l'eccessiva creştere corporea dei pacienţi, che, se non curati, superano solitamente i 2 metri di altezza.
Benché nu este o terapie risolutivă pentru X-LAG, în prezent poate interveni cu o abordare multidisciplinară, care cuprinde chirurgia, terapia medicală și, mai rar, radioterapia.
Lo studio di Ricerca sull'acrogigantismo
Il dottor Trivellin e il suo team di Ricerca hanno approfondito il rol del gene GPR101 ei meccanismi molecolari che nu cauzano la marcata espressione nei tumori ipofisari, meccanismi fino a oggi sconosciuti.
Durante lo studio è stato evidentiat che la cauza della sua sovraespressione risiede in un'alterazione del dominio cromatinico in cui risiede il gene.
Această alterare este îndotta dalla duplicazione asociată cu boala. Il nostro DNA, de fapt, este diviso in domini cromatinici, o TAD-uri (domenii asociate topologice), care au funcția de a menține și geni situati al lor interno izolat din restul genomului.
Questa compartimentalizzazione garante che l'azione di elementi regolatori (enhancer), che potenziano l'espressione genica, sia confinata solo ai geni che si trovano all'interno dello stesso dominio cromatinico.
A differenza degli altri geni solitamente duplicati assieme a GPR101 nei pacienti cu X-LAG, GPR101 este l'unico a trovarsi in un dominio cromatinico a sé stante, isola dagli altri: nei pacienti asist a un riarngiamento dei domini cromatinici provocato dalla duplicazione genica in conseguenza del quale si crea un nuovo dominio cromatico in cui il gene GPR101 nu este più separato dalle sequenze regolatrici (enhancer) degli altri geni ma vi intra ora in interazione.
Sono queste nuove interazioni patologiche che portano alla marcata espressione di GPR101 nei tumori dei pacienti.
Acrogigantismo, le prospettive future
La scoperta di questo meccanismo, descritto per la prima volta in ambito endocrinologico dallo studio del dottor Trivellin, apre a ulteriori prospettive di Ricerca sia per quanto riguarda le malattie della ghiandola ipofisaria che per altre patologie del sistema endocrino che pot svilupparsi attraverso meccanismi patologici analoghi.
Conoscere cosa determina la sovraespressione del recettore GPR101, promotore della cascata di segnali intracellulari che portano alla sovrapproduzione dell'ormone della crescita, sarà fondamentale in una nuova prospettiva terapeutica pentru i pacienti interesati de gigantismo.
Se referă, de fapt, primului pas spre viitorul dezvoltării tratamentului în gradul de inibire specifică a secvenței regolatrici (amplificator) care interacționează cu GPR101 nei pacienti cu acrogigantismo: spegnere la sovraespressione del gen GPR101 consimți, de fapt, să reducă secreția eccesive dell'ormone della. creșterea ei simptome debilitanti a esso associati.
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