Семейная гиперхолестеринемия - редкое генетическое заболевание, которое вызывает серьезные последствия для здоровья (например, сердечный приступ и инсульт), требующие соответствующих мер сдерживания с применением соответствующих лекарств и соответствующего образа жизни.

Что означает гиперхолестеринемия? А что значит семейный?

Гиперхолестеринемия - это клиническое состояние, характеризующееся повышенным уровнем холестерина в крови.

Холестерин является компонентом липидов, обычно принимаемых с пищей, но также может вырабатываться организмом.

Холестерин очень важен для жизни, потому что он используется для образования клеточных мембран (для обеспечения их функции), защищает нейроны и черепные нервы.

Холестерин также используется для синтеза других молекул, три из которых - желчные кислоты (важные для пищеварения), некоторые гормоны и витамин D.

Только если он присутствует выше этих требований, он может нанести серьезный ущерб.

В случае гиперхолестеринемии холестерин накапливается в крови в виде легких липопротеинов (ЛПНП), определенных агрегатов жиров и белков, также называемых «плохим холестерином», которые способствуют образованию бляшек на стенке артерии (атеросклеротических бляшек).

Это происходит, когда у пациентов настолько высокий уровень холестерина, что они не могут устранить его с помощью физиологических механизмов печени.

Накопление ЛПНП в крови в конечном итоге приводит к образованию атеромы (физическое препятствие для нормального кровотока), что может привести к более серьезным последствиям, таким как стенокардия, сердечный приступ, инсульт, но также и в других органах, таких как мозг, почки, легкие и сама печень.

Гиперхолестеринемия знакома при передаче потомству

Это связано с модификациями гена, который содержит информацию для создания белка печени, рецептора LDLR (LDLR), который распознает LDL, удаляет его из кровотока и транспортирует его к клеткам печени, которые затем удаляют его. Это изменение гена вызывает накопление ЛПНП в крови.

На сегодняшний день известно более 600 изменений гена ЛПНП, вызывающих семейную гиперхолестеринемию.

Кроме того, люди с этим расстройством могут вызывать изменения в других генах, участвующих в метаболизме липопротеинов, таких как ген APOB (апопротеин B в ЛПНП) и ген PCSK9 (белок, разрушающий рецепторы ЛПНП).

Хотя известно, что накопление холестерина может быть вредным, по оценкам, до одной трети сердечных приступов, возникающих в возрасте до 40 лет, вызваны недиагностированной или неправильно леченной семейной гиперхолестеринемией.

Чаще встречается многофакторная гиперхолестеринемия, вызванная факторами окружающей среды (диета с высоким содержанием жиров, особенно если она связана с отсутствием физической активности) даже при наличии предрасполагающих генетических факторов.

Формы, которыми проявляется семейная гиперхолестеринемия

Это заболевание может проявляться в 2 различных формах: менее серьезной (гетерозиготная, 1 случай на 500 человек) и более серьезной (гомозиготная, 1 случай на 1,000,000 1,2 XNUMX человек) XNUMX.

Гетерозиготная форма часто протекает бессимптомно и диагностируется только на основании уровня холестерина в крови.

Печень изо всех сил пытается устранить ЛПНП, потому что рецепторы ЛПНП вырабатываются в недостаточном количестве, что приводит к увеличению уровня в крови в 2 или 3 раза по сравнению с нормальными значениями.

Эта форма может привести к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте.

Гомозиготная форма характеризуется началом сердечно-сосудистых заболеваний даже в молодом возрасте и наличием характерных скоплений жира, таких как ксантомы (желтоватые узелки на суставах кистей рук и ахиллова сухожилие) и ксантелазмы (желтоватые пластинки на веках и вокруг. глаза).

Генетический дефект передается по наследству от обоих родителей, и риск сердечного приступа при отсутствии терапии наблюдается уже в возрасте 15-20 лет.

Фактически, в этом состоянии печень не может метаболизировать липопротеины, которые остаются в крови, которые затем накапливаются, что приводит к дисфункциям, описанным выше, и создает ситуацию, несовместимую с жизнью.

Каковы шансы передачи заболевания детям?

Поскольку у каждого из нас есть две копии каждого гена, каждая из которых унаследована от родителя, у нас будет гетерозиготная форма, когда мы унаследуем одну измененную и одну здоровую копию.

Напротив, у нас будет гомозиготная форма, если мы унаследуем обе копии больного гена от обоих родителей. Надо сказать, что эта форма очень редка, потому что она возникает только тогда, когда оба родителя имеют ген, вызывающий заболевание, и поэтому каждый из них может передавать копию одного и того же изменения гена.

Семейная гиперхолестеринемия называется гетерозиготной патологией, которая состоит в редких случаях, когда наследуются два разных типа генных изменений, по одному от каждого родителя.

Детей с риском развития заболевания необходимо диагностировать и лечить на ранней стадии. Сегодня возможно диагностировать болезнь с помощью генетических тестов, которые ищут ошибки (генные изменения) в генах LDLR, ApoB и PCSK9.

Следовательно, передаются только формы семейной гиперхолестеринемии.

Однако многофакторные формы, возникающие в основном из-за неправильного образа жизни (накопление холестерина при соблюдении диеты), также могут характеризоваться генетической предрасположенностью.

Фактически, у этих субъектов может быть генетический дефицит, который ставит под угрозу способность организма адекватно компенсировать избыток липидов в рационе.

Например, когда печень насыщена холестерином, принимаемым с пищей, может подавляться выработка рецепторов, которые улавливают циркулирующие в крови ЛПНП.

Ситуация очень похожа на ту, которая возникает при семейной гиперхолестеринемии, но менее тяжелая.

В этом случае концентрация общего холестерина в крови выше нормы и обычно составляет от 240 до 350 мг / дл по сравнению с нормальной концентрацией, обычно установленной в районе 200-240 мг / дл.

Любопытство: эта болезнь, возможно, передавалась веками

Внимательное наблюдение за знаменитой картиной Моны Лизы показывает возможность того, что Мона Лиза уже в молодом возрасте страдала семейной гиперхолестеринемией.

Фактически, Леонардо также достоверно изображает типичные жировые отложения на руках и около глаз (теперь известные как ксантомы и ксантелазмы), которые с уверенностью указывают на наличие патологии.

Если это правда, то показано, что семейная гиперхолестеринемия - это болезнь, сохранявшаяся веками (случай, зарегистрированный еще в 1500 году).

Каковы возможности лечения этой болезни сегодня?

Возможность вылечить болезнь зависит от ее степени тяжести. Кроме того, факторы риска (диета, курение, возраст, семейный и личный анамнез гиперхолестеринемии, наличие других заболеваний) могут ухудшить общую картину болезни.

Для лечения семейной гиперхолестеринемии можно использовать препараты нового поколения, но в то же время необходимо действовать с соответствующим изменением образа жизни.

В случаях средней степени тяжести (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия), лекарственная терапия на основе статинов (ингибиторы синтеза холестерина, которые вызывают повышенный синтез рецепторов LDLR) и комбинация с эзетимибом (ингибиторы абсорбции холестерина) или лекарственными средствами, ингибирующими PCSK9 (т.е. разрушают рецепторы печени, которые захватывают ЛПНП) улучшает активность здоровой копии гена ЛПНП и снижает накопление холестерина в крови.

Недавно одобрено также бемпедоевая кислота, лекарство, которое действует в печени, ингибируя фермент цитратлиазу АТФ, молекулу, участвующую в процессе синтеза эндогенного холестерина.

Этот механизм действия позволяет нам воздействовать на количество продуцируемого холестерина, действуя выше места действия статинов, и стимулировать экспрессию рецепторов ЛПНП, чтобы компенсировать сниженный синтез.

В отличие от статинов бемпедоевая кислота не активна в скелетных мышцах, что снижает вероятность нежелательных явлений, типичных для статинов.

Этот препарат также может быть связан с эзетимибом с благоприятными эффектами.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия до недавнего времени считалась неизлечимой болезнью.

Статиновая терапия при данной патологии неэффективна. Фактически, статины, которые действуют на механизмы, приводящие к выработке эндогенного холестерина, не могут стимулировать синтез рецепторов ЛПНП.

Чтобы удалить холестерин ЛПНП из организма этих пациентов, используется плазмаферез, метод, который позволяет фильтровать кровь за счет удаления жиров, аналогично тому, как это делается при диализе, когда почки не работают.

Однако это инвазивная процедура, которая отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов.

Последние исследования семейной гиперхолестеринемии

В последние годы исследования привели к разработке специфических лекарств также для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, что значительно улучшило ожидания и качество жизни пациентов, страдающих от нее.

Например, препарат ломитапид (принимаемый внутрь) приводит к заметно более низким уровням холестерина ЛПНП в плазме у этих пациентов.

Ломитапид ингибирует микросомальный транспортный белок триглицеридов (MTP), который позволяет включать эти липиды вместе с апопротеином B100 в формирующиеся ЛПОНП.

В результате уровень апопротеина B100 и ЛПНП снижается даже у пациентов, у которых заболевание вызвало полное отсутствие рецептора ЛПНП.

Еще одно лекарство нового поколения - мипомерсен, антисмысловой олигонуклеотид, способный расщеплять апопротеины B100, которые участвуют в образовании ЛПНП, тем самым уменьшая количество последних.

Эволокумаб и алирокумаб - два моноклональных антитела, которые подавляют активность белка PCSK9 в крови.

Однако для того, чтобы эти два препарата подействовали, должна присутствовать и функционировать хотя бы небольшая часть рецепторов ЛПНП.

Среди лекарств, которые все еще находятся в стадии клинической разработки, есть биологический препарат (так называемая миРНК), который блокирует транскрипцию ДНК и синтез белка PCSK9 в печени.

Положительные результаты были недавно достигнуты с эвинакумабом, ингибитором моноклональных антител к белку, подобному ангиопоэтину 3 (ANGPTL3), молекуле, синтезируемой печенью, роль которой заключается в повышении уровней холестерина-LLDL и триглицеридов, предотвращающих их деградацию.

Этот новый препарат также показал эффективность у пациентов, у которых рецептор ЛПНП не функционирует3,4.

Недавно были предприняты попытки понять, может ли генная терапия с введением здорового гена в ДНК пациента работать5.

Из этого списка возможных методов лечения семейной гиперхолестеринемии можно понять, сколько исследований проводится, чтобы найти решения для этих пациентов, которые, хотя и редко, страдают этим серьезным заболеванием, снижая риск смертельных последствий.

Однако, как это всегда бывает с новыми лекарствами, полезно сделать несколько слов предостережения в отношении их постоянного использования, поскольку знание об их возможных побочных эффектах будет более ясным только с опытом (фармаконадзор), поэтому их использование в педиатрии следует тщательно оценивать. конечно, с конечной целью предложить этим «маленьким» пациентам возможность вести «нормальную» жизнь.

Библиографические и ситографические ссылки на статью о семейной гиперхолестеринемии.

1 Рекомендации ESC / EAS по лечению дислипидемий от 2019 г .: Модификация липидов для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы / члены Целевой группы; Комитет ESC по практическим рекомендациям (CPG); Национальные кардиологические общества ESC. Атеросклероз. 2019 ноя; 290: 140-205. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Редкие дислипидемии, от фенотипа к генотипу и лечению: консенсусное заявление рабочей группы Европейского общества по атеросклерозу. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Ланцет Диабет Эндокринол. 2020 Янв; 8 (1): 50-67. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Липопротеин (а) Снижение уровня липопротеинового афереза ​​к антисмысловому олигонуклеотидному подходу. Греко М.Ф., Сиртори ЧР, Корсини А., Ежов М., Сампьетро Т., Рушица М.Дж. Clin Med. 2020 3 июля; 9 (7): 2103. DOI: 10.3390 / jcm9072103.
4 Терапия, снижающая уровень холестерина ЛПНП. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 апр 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Обзор генных и клеточных методов лечения семейной гиперхолестеринемии. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A. Pharmacol Res. 2019 Май; 143: 119-132. DOI: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.

Читайте также:

Прочтите статью на итальянском

Источник:

Итальянское общество фармакологии