家庭高胆固醇血症：它是什么以及如何治疗
家族性高胆固醇血症，一种罕见的遗传疾病，会导致严重的健康后果（例如心脏病和中风），需要采取适当的遏制措施以及适当的药物治疗和适当的生活方式。
高胆固醇血症是什么意思？ 家族是什么意思？
高胆固醇血症是以血中胆固醇过多为特征的临床疾病。
胆固醇是脂质的一种成分，通常与饮食一起服用，但也可以由人体产生。
胆固醇对于生命至关重要，因为它可用于细胞膜的形成（以确保其功能），保护神经元和颅神经。
胆固醇还用于合成其他分子，其中三个是胆汁酸（对消化很重要），一些激素和维生素D。
仅在超过这些要求的情况下，才可能导致严重损坏。
在高胆固醇血症的情况下，胆固醇以轻脂蛋白（LDL）的形式积累在血液中，特别是脂肪和蛋白质的聚集体，也称为“坏胆固醇”，会促进动脉壁斑块的形成（动脉粥样硬化斑块）。
当患者胆固醇水平过高而无法通过肝脏的生理机制消除胆固醇时，就会发生这种情况。
LDL在血液中的积累最终导致动脉粥样硬化（对正常血流的物理阻塞）的形成，这可能导致更严重的后果，例如心绞痛，心脏病发作，中风，还可能导致其他器官（例如大脑）肾脏，肺部和肝脏本身。
高胆固醇血症传播给后代时很熟悉
这是由于包含信息的基因被修饰，该信息包含肝蛋白信息，LDLR（LDLR）受体识别LDL，将其从血流中清除，然后转运至肝细胞，然后再将其清除。 这种基因改变导致LDL在血液中积累。
迄今为止，LDL基因中有600多种已知的引起家族性高胆固醇血症的改变。
此外，患有这种疾病的人还可以带来其他与脂蛋白代谢有关的基因的改变，例如APOB基因（LDL中的载脂蛋白B）和PCSK9基因（降解LDL受体的蛋白质）。
尽管已知胆固醇积聚可能有害，但据估计，在40岁之前发生的心脏病发作中，多达三分之一是由于未经诊断或治疗不当的家庭高胆固醇血症引起的。
更常见的是即使在存在遗传因素的情况下，由环境因素（高脂肪饮食，尤其是与缺乏运动相关的饮食）引起的多因素高胆固醇血症。
家庭高胆固醇血症表现出来的形式
这种疾病可以以两种不同的形式出现：一种较不严重的疾病（杂合，每2个人1例）和一种较严重的疾病（纯合病，每500万个人1例）1,000,000。
杂合形式通常是无症状的，仅根据血液中的胆固醇水平进行诊断。
肝脏难以消除LDL，因为LDL受体产生的数量不足，导致血液水平与正常值相比增加了2或3倍。
这种形式可能导致成人罹患心血管疾病的风险增加。
纯合子形式的特征是即使在很小的时候就开始发生心血管疾病，并且还存在脂肪的特征性积累，例如黄瘤病（手节和跟腱的黄色结节）和黄褐斑（眼睑及周围的黄板）眼睛）。
遗传缺陷是从父母双方遗传而来的，并且在未治疗的情况下心脏病发作的风险已在15至20岁左右被观察到。
实际上，在这种情况下，肝脏无法代谢残留在血液中的脂蛋白，然后积累，导致上述功能障碍，并造成与生活不相容的情况。
该疾病传染给儿童的机会是什么？
由于我们每个人都有每个基因的两个副本，每个副本都是从父母那里继承的，所以当我们继承一个变更的副本和一个健康的副本时，我们将具有杂合形式。
相反，如果我们从父母双方那里继承了患病基因的两个拷贝，我们将具有纯合形式。 必须说这种形式非常罕见，因为它仅在父母双方都具有引起该疾病的基因时才发生，因此他们每个人都可以传播相同基因改变的副本。
家族性高胆固醇血症被称为杂合性病理，这种情况是在罕见的情况下构成的，在这种情况下，会继承两种不同类型的基因改变，每个亲代都有一种。
患此病风险的儿童必须及早诊断和治疗。 如今，可以通过寻找LDLR，ApoB和PCSK9基因错误（基因改变）的基因测试来诊断疾病。
因此，只有家庭高胆固醇血症的形式可以传播。
但是，主要由于不正确的生活方式（饮食中胆固醇的积累）而产生的多因子形式也可以以遗传易感性为特征。
实际上，这些受试者可能存在遗传缺陷，这些缺陷会损害人体充分补偿饮食中过多脂质的能力。
例如，当肝脏被食物摄取的胆固醇饱和时，可以抑制捕获血液中循环的LDL的受体的产生。
这种情况与家庭高胆固醇血症期间发生的情况非常相似，尽管程度较轻。
在这种情况下，血液中总胆固醇的浓度高于正常水平，与通常设定为240 – 350 mg / dl的正常胆固醇相比，通常在200至240 mg / dl之间。
好奇心：这种疾病可能已经流传了几个世纪
仔细观察著名的《蒙娜丽莎》画作，可以发现蒙娜丽莎年轻时就已经患有家庭高胆固醇血症。
实际上，莱昂纳多还忠实地描绘了手部和眼睛附近的典型脂肪沉积物（现在称为黄瘤和黄瘤），这些脂肪沉积物可以肯定地表明病理学的存在。
如果这是真的，则表明家庭高胆固醇血症是一个世纪以来保存下来的一种疾病（该病例最早可追溯到1500年）。
今天有什么治疗这种疾病的可能性？
治愈疾病的可能性取决于其严重程度。 同样，危险因素（饮食，吸烟，年龄，家庭和高胆固醇血症的个人病史，其他疾病的存在）会使整个疾病状况恶化。
为了治疗家庭高胆固醇血症，可以使用新一代药物，但与此同时，有必要对生活方式进行适当的调整。
在中等严重程度（杂合子家族高胆固醇血症）的情况下，应使用基于他汀类药物的药物疗法（诱导LDLR受体合成增加的胆固醇合成抑制剂），并与依泽替米贝（胆固醇吸收抑制剂）或PCSK9抑制药物（即PCSK9蛋白抑制剂，其作用为破坏捕获LDLR的肝脏受体）可改善LDLR基因健康拷贝的活性，并减少血液中胆固醇的积累。
最近批准的还有苯二酸，它通过抑制ATP柠檬酸裂合酶（一种参与内源性胆固醇合成过程的分子）在肝脏中起作用。
这种作用机制使我们可以作用于产生的胆固醇量，作用于他汀类药物作用位点的上游，并刺激LDL受体的表达以补偿合成的减少。
与他汀类药物不同，戊二酸在骨骼肌中不活跃，这降低了发生他汀类药物不良事件的可能性。
该药物也可以与依泽替米贝联用，效果良好。
纯合子家族性高胆固醇血症直到最近才被认为是无法治愈的疾病。
基于他汀的疗法在这种病理中无效。 实际上，作用于导致内源性胆固醇生成的机制的他汀类药物不能刺激LDL受体的合成。
为消除这些患者体内的LDL胆固醇，血浆置换术是一种通过消除脂肪过滤血液的技术，类似于肾脏不工作时进行透析的方法。
但是，这是一种侵入性手术，会对患者的生活质量产生负面影响。
家庭高胆固醇血症的最新研究
近年来，研究已经导致针对家庭高胆固醇血症的纯合形式的特异性药物的开发，极大地改善了患有该疾病的患者的期望和生活质量。
例如，在这些患者中，药物洛米他肽（口服）导致血浆LDL-胆固醇水平明显降低。
Lomitapide抑制微粒体甘油三酸酯转运蛋白（MTP），使这些脂质与载脂蛋白B100一起掺入新生的VLDL中。
结果，即使在疾病已引起LDL受体完全不存在的患者中，载脂蛋白B100和LDL也降低。
另一种新一代药物是mipomersen，它是一种反义寡核苷酸，能够降解参与LDL形成的B100载脂蛋白，从而减少后者的数量。
Evolocumab和alirocumab是两种单克隆抗体，可抑制血液中PCSK9蛋白的活性。
但是，要使这两种药物生效，必须存在至少一小部分LDL受体并起作用。
在仍处于临床开发中的药物中，包括一种生物药物（所谓的siRNA），该药物可阻止DNA转录和肝脏中PCSK9蛋白的合成。
最近，evinacumab是蛋白类似血管生成素3（ANGPTL3）的单克隆抗体抑制剂，它是由肝脏合成的分子，其作用是增加胆固醇-LLDL和甘油三酸酯的水平，防止其降解，从而获得了积极的结果。
这种新药在LDL受体不起作用的患者中也显示出功效3,4。
最近，人们也进行了一些尝试，以了解将健康基因导入患者DNA的基因治疗是否可行5。
从家族性高胆固醇血症的可能疗法清单中，有可能了解正在开展多少研究以为这些虽然严重但受严重疾病折磨但减少致命危险的患者提供解决方案。
但是，与新药一样，最好谨慎使用这些药物，因为只有在有经验（药物警戒）的情况下，有关它们可能产生的副作用的知识才会更加清楚，因此应仔细评估其在儿科中的使用，当然，最终目的是为这些“小”患者提供过“正常”生活的可能性。
有关家庭高胆固醇血症的文章的书目和位置参考
1 2019年ESC / EAS血脂异常管理指南：脂质修饰以降低心血管风险。 作者/工作队成员； ESC实践指南委员会（CPG）； ESC国家心脏学会。 动脉粥样硬化。 2019年290月; 140：205-10.1016。 doi：2019.08.014 / j。动脉粥样硬化.XNUMX。
2罕见的血脂异常，从表型到基因型再到管理：欧洲动脉粥样硬化学会工作队的共识声明。 Hegele RA，BorénJ，Ginsberg HN，Arca M，Averna M，Binder CJ，Calabresi L，Chapman MJ，Cuchel M，von Eckardstein A，Frikke-Schmidt R，Gaudet D，Hovingh GK，Kronenberg F，LütjohannD，Parhofer KG ，Raal FJ，Ray KK，Remaley AT，Stock JK，Stroes ES，TokgözoğluL和Catapano AL。 柳叶刀糖尿病内分泌。 2020年8月; 1（50）：67-10.1016。 doi：2213 / S8587-19（30264）5-XNUMX。
3脂蛋白（a）降低-从脂蛋白脱落到反义寡核苷酸方法。 Greco MF，Sirtori CR，Corsini A，Ezhov M，Sampietro T和Ruscica MJ Clin Med。 2020年3月9日； 7（2103）：10.3390。 doi：9072103 / jcmXNUMX。
4 LDL-降低胆固醇的疗法。 Pirillo A，Norata GD，Catapano AL.Handb Exp Pharmacol。 2020 Apr 30. doi：10.1007 / 164_2020_361。
5家族性高胆固醇血症基于基因和细胞疗法的综述。 Hajighasemi S，Mahdavi Gorabi A，Bianconi V，Pirro M，Banach M，Ahmadi Tafti H，ReinerŽ，Sahebkar A.Pharmacol Res。 2019五月; 143：119-132。 doi：10.1016 / j.phrs.2019.03.016。