帕金森病：症状、原因和诊断
帕金森病：1817 年，詹姆斯·帕金森发表了题为《关于颤抖性麻痹的论文》的专着
这是对一种病态状况的第一次科学描述，其中强调了肌肉麻痹和震颤这两种相互矛盾的现象的结合。
从那时起，对这种疾病的研究成倍增加，以至于概述了现代医学中最著名和最深入的神经系统疾病之一，尽管某些方面，尤其是有关其病因的方面仍远未明确。
什么是帕金森氏病
根据目前的知识，帕金森病是一种原发性退行性神经疾病，即在个体一生中影响特定类型神经细胞的程序性细胞死亡（凋亡）过程。
正如大多数人所知，神经细胞是其生殖能力在子宫内发育结束时停止的元素，并且在人类自然死亡之前仍然具有潜在的活力。 实际上，在受试者的一生中，大量的神经细胞会退化，因此衰老过程的自然过程包括大量神经元的损失，这被突触回路（即之间的连接）的巩固所抵消。神经细胞）的存活细胞。
这种双重趋势，细胞死亡和突触巩固，现在被认为是关系生活中大脑学习过程的结构基础，这就是为什么帕金森病、阿尔茨海默病或多系统萎缩等原发性退行性疾病被认为是一种不平衡，程序性细胞死亡的节奏超越了神经轴正常全球老化过程的和谐。
帕金森病早期退化最常涉及的神经细胞是多巴胺能细胞，即分泌一种称为多巴胺的神经递质，其特征是一种特殊的黑色素。
多巴胺能细胞的最高浓度位于大脑下部基底区域（中脑，呈层状结构，称为黑色物质），其延伸部分与另一个较高的大脑区域（称为纹状体核）形成回路。
该回路（黑色纹状体）是大脑结构之间更广泛连接的一部分，统称为“基底核”，它以复杂的方式在全球范围内控制横纹肌（即“自愿”肌肉）的运动。
实际上，影响多巴胺能细胞的原发性退行性疾病有多种变体，它们具有非常不同的机制和神经元损失的不同定位。
帕金森病之所以如此“出名”，是因为它的表现在几种病理情况下都很常见，这就是为什么其他与经典描述的疾病不完全对应的退行性神经系统疾病也经常被称为“帕金森病” ; 其次，所有不同性质的伤害，例如炎症、创伤、中毒、营养缺乏，以及最重要的是与大脑血管树恶化相关的缺血性损伤，都可能模仿帕金森病的体征和症状，仅仅是因为它们可以涉及相同的大脑区域。 在这种情况下，我们说的是帕金森病，即与退行性疾病部分重叠的综合征，然而，在这些情况下，退行性疾病被定义为“继发性”。
帕金森病的症状是什么
帕金森病主要是运动障碍。 该病很少出现在 30 岁之前。
詹姆斯帕金森的原始描述包括三个基本特征，它们构成了“经典三合会”：
- 静止时四肢颤抖（通常是手，不自主运动，让人想起“数硬币”的手势）有规律的节奏（非常精确地为 3 Hz），并且几乎总是在一侧占主导地位
- 肌肉节段的僵硬，包括四肢和躯干的肌肉节段； 患者感觉僵硬是运动中的“笨拙”，但更多情况下是由医生客观地检测到，医生在被动活动关节期间评估休息时的肌肉张力，并注意背部的典型姿势过度屈曲（“camtocormic 姿势”）
- 运动功能减退，即受试者自发运动的整体减少或丧失，这表明辅助运动（例如行走时上肢的摆动运动）普遍减少，但最重要的是在启动针对执行程序的运动序列方面存在明显困难，从简单的过渡到从坐姿站立到产生具有交流意义的手势。 观察者认为运动迟缓是运动迟缓（“运动迟缓”）和缺乏相关姿势的能力。
通常，除非被明确邀请做出特定的表情，否则对象似乎也不愿意自发的面部表情。
具有自动-故意分离的典型低模仿表现在患者不会因俏皮话而微笑但能够根据命令产生“礼貌微笑”的情况。
患者意识到他的运动困难，在丧失运动自主性和表达能力方面都承受着后果，并且在更高级的情况下，尤其是在卧床休息时，会感觉到被不可抗拒的力量阻挡的感觉。
客观上，未经治疗的帕金森病患者，或处于治疗失去全部或部分疗效的疾病阶段，属于严重无效。
除了运动障碍，帕金森病在不同程度上还伴随着另外两种病理状况
- 自主神经功能障碍，即负责控制植物功能的神经活动受损（主要是体温调节、胃肠活动和心血管参数的控制）
- 改变的情绪类似于但不与重度抑郁症重合。 在特别严重的情况下，病理可能会涉及大脑的皮质区域，导致认知障碍状态。
这就是为什么几位作者将“帕金森痴呆”称为一种独特的疾病学变体。
然而，由于还有其他神经退行性疾病在某种程度上与帕金森病“相关”，其中痴呆的出现更早且更明显（路易体痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等），这些区别往往显得脆弱。
由于它是一种慢性疾病，其退化程度会在几年（几十年）内增加，因此上述体征和症状会随着时间的推移而发生很大变化，部分原因是药物治疗的推断目前能够显着改变（更好或更糟）病理表现的过程，部分原因是每个受试者倾向于在不同程度上表现出经典三联征的三个迹象。
有些患者根本没有发生震颤（或只是在晚期才发生），就像其他人将震颤视为该疾病的几乎独特征兆（“震颤变异”）一样。
肌肉僵硬（临床医生称为“可塑性”），最重要的是，运动功能减退是更恒定的特征，尽管它们在患者之间也有很大差异。
帕金森病的病因
上面关于帕金森氏病的定义所说的话立即表明，疾病的真正原因应在所涉及的细胞的内在生物分子过程中寻找。
几十年来，已经调用了许多可能的触发条件，用于在黑苏的神经元中进行选择性细胞变性。
其中包括家族性帕金森病的一些变种，这些变种可以算作基因决定的迟发性疾病，其中罕见但明确的例子已在各种人群中发现。
然而，鉴于它们的稀有性，这些描述在寻找与多巴胺能神经元退化的分子机制有关的基因中的特定突变时更有用，而不是解释在大多数帕金森病病例中实际起作用的现象，后者没有任何可识别的遗传传播。 换句话说，除非另有证明，否则人类的常见疾病是散发性的，即没有任何遗传上可证明的遗传。
这同样适用于其他各种致病假设，从基于神经元自身可能产生的特定毒性（兴奋性毒性）的假设，到涉及能够选择性地加速神经元膜上的氧化还原现象（氧化应激）的环境物质，再到那些假设针对多巴胺能细胞的炎症反应可能是由与外部环境的异常相互作用引发的。
当然，今天我们有大量关于在受疾病影响的细胞中发现的特征性异常的信息：某些细胞退化过程是该疾病的典型但不是唯一的过程（尤其是路易体，特别是胞质内包涵体）； 此外，与多巴胺能神经传递的特定障碍相关的动态突变是退化现象的基础，它也影响系统电路中涉及的其他神经元群体，从而确定连接的大脑系统（尾状核、苍白球）的结构改变、丘脑、运动皮层和联想皮层）。
从罕见的遗传传播疾病病例中获得的观察结果，以及在低等脊椎动物身上获得的发现，无疑有助于勾勒出“天然”疾病产生的合理模型，从而识别出与神经元损伤产生特别相关的蛋白质分子（例如路易体内的α-突触核蛋白）。
不幸的是，目前，这还不能勾勒出一个明确且无可争议的因果途径来解释个体患者诱发帕金森病的原因，至少不能用我们使用的术语来解释，例如，解释密螺旋体之间的关系梅毒感染和梅毒的发展。
在世界范围内，该疾病是继阿尔茨海默氏症之后最常见的原发性神经退行性疾病
目前意大利约有230,000万人患有帕金森病； 该疾病的患病率（与当年其他人口相比受影响的人数）为 1 岁以上人口的 2-60% 和 3 岁以上人口的 5-85%。
世界上每 100,000 人中，每年就有 20 人患上帕金森病。
出现症状的平均年龄约为 60 岁，但 5% 的患者可能表现为早发形式，在 50 岁之前发病。
根据在欧洲和美国进行的流行病学研究，这种疾病对男性的影响是女性的 1.5-2 倍。
疾病的持续时间，基本上与预期寿命（生存）一致，随着使用基于左旋多巴的药物（多巴胺合成的前体，患者大脑中缺乏）而发生了巨大的改善。
事实上，在前左旋多巴时代，一些临床研究（1967 年）报告说，与普通人群相比，帕金森病患者的生存率降低，相对死亡风险高达 3 倍。
然而，在引入左旋多巴之后直到 1980 年代中期，这种趋势发生了逆转，许多临床研究报告的生存率甚至与普通人群相当。
诊断
平均发病年龄在 60 岁左右的“组合”，其中个体通常已经是倾向于损害中枢神经系统（合并症）的各种病理状况累积的携带者，再加上微观维度（甚至看不见原发性神经退行性损伤的神经放射学检查）意味着帕金森病的诊断仍然是医生最困难的测试之一。
接受过识别神经系统疾病培训的医生，即神经科医生，必须记住，他们有责任识别那些临床方面（首先是前面提到的经典帕金森三联征，有时会被其他运动障碍所模糊）导致他们极大地影响患者的生活，强加复杂的药理学处方方案、精明的饮食和新的存在主义观点，迟早预示着需要通过更大的组织和经济努力来提供一个人的运动自主权。
尽管过去 20 年来针对神经系统疾病的诊断工具取得了巨大的发展（从临床神经生理学到影像学和功能性神经影像学），但尚未出现在生活中对帕金森病进行工具化的程序。
最近，已提出对基底核多巴胺能神经元 (DaTSCAN) 的活动进行选择性敏感的脑闪烁显像测试，但这以及其他先进的神经放射学方法（正电子发射断层扫描 PET、磁共振成像 MRI 等），已证明在有限的诊断假设（例如震颤是否归因于帕金森病或其他神经退行性疾病）中区分个体临床方面比在产生诊断行为本身时更有用。
简而言之，迄今为止，不可能用能够发布诊断的机器取代临床神经科医生。
相反，仪器检查对于发展有关疾病过程中发展的病理现象的知识非常重要，无论是在定性方面，即病理学推断神经系统机制的方式，还是在定量方面，即可以通过数学观察参数表达的病理损伤程度。
另一方面，正确诊断的制定是一个基本条件，特别是如果它是在疾病的早期阶段进行的。
事实上，我们知道，从一开始就以最佳治疗方法得到适当治疗的患者将在未来拥有更好的生活质量，这既是因为他们将对促进全身运动的活性药物产生整体更好的反应，而且因为许多使用的药理学、饮食和职业治疗辅助物已被认为在一定程度上能够减缓多巴胺能神经元的退化过程。
帕金森病：预防
为简洁起见，以下是意大利卫生部网站上对帕金森病预防的定义的简短摘录：“初级预防的行动领域是健康主题，旨在维持健康状况并避免疾病的出现（……）。
二级预防涉及比一级预防更晚的阶段，干预已经生病的受试者，即使在早期阶段（……）。
三级预防是指旨在控制和遏制疾病更复杂后果的所有行动（……）”。
从这些陈述中，鉴于已经对宫缩的性质和方式（“发病机制”）以及帕金森病的病程进行了阐述，很明显，初级预防的范围仍然更加有限，因为它是一种对于病因尚不清楚的疾病，二级和三级预防的提示将越有用。
我们已经提到了帕金森病的特殊和不寻常的情况，其中帕金森病的发生是由某些原因决定的：最重要的是帕金森病有遗传传播的可能性，这是一种相当罕见的情况，仅限于地理上孤立的家庭，其特点是相当程度的内部- 家庭性滥交。
第二个因果条件，具有类似限制的扩散并受到连续的社会医疗干预措施的限制，已被认为是环境暴露于特定毒素的结果，主要用于工业和农业（百草枯、鱼藤酮、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 MPTP 和相关物质），即能够几乎忠实地再现常见帕金森病的病理模式，即散发性。
其他关于该疾病发病机制的理论机制非常详细，并参考了经过充分研究的分子现象：神经元活动期间发生的氧化还原平衡的调节过程，各种神经递质、炎症介质和炎症介质的调节作用。在分子因子（α-突触核蛋白）的作用中确定的细胞凋亡（程序性细胞死亡）机制都暗示了未来在预防性治疗方面可能出现的“突破”，不仅是帕金森病，而且还有许多其他原发性退行性疾病。神经系统。
迄今为止，我们仅限于尝试各种预防性治疗假设（抗氧化剂、“细胞保护剂”、小胶质细胞炎症调节剂等），不幸的是，即使有时不值得怀疑，其临床结果仍然显得太弱。
二级预防领域的成功前景截然不同：如前所述，XNUMX 年的临床经验和药理学研究已经显着提高了患者自理能力，至少在运动方面（即主要）疾病的表现。
今天，在神经递质功能障碍（多巴胺，以及对黑质-纹状体束旁支回路上的活性药物）的突触过程中结合使用不同的“攻击点”，可以“继续”患病年龄超过20年; 今天对治疗反应的可变性似乎仍然部分与或多或少允许的个体生物因素（中间代谢，合并症）有关，更多的是治疗师在剂量和选择最有用的技能方面或多或少的结果一系列临床现象（非常异质）中的药物组合，这些临床现象表征了个体患者的疾病进程。
在这方面，不直接药理学的其他方面，例如饮食、体育活动和社交娱乐，医生可以在这些方面上升到“主任”的角色，有时取得令人印象深刻的治疗成功，变得越来越重要。
与帕金森病相关的抑郁综合征需要进一步的个性化治疗，通常需要不同专家（神经科医生和精神科医生）之间的会诊，自主神经功能障碍会带来难以解决的问题，进而涉及其他专业领域（心脏病学、胃肠病学、内分泌学），以及可能的认知恶化可能是一个戏剧性的结果，不幸的是不可逆转的。
后面的这些元素，可以在三级预防的兴趣范围内构建，与年龄相关病理的各种组合交织在一起，首先是血管退行性疾病。
在这个问题上，甚至需要重申一个事实，即医疗技能越能关注患者的整体，他或她减轻痛苦的潜力就越大。
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