Familiární hypercholesterolemie, vzácné genetické onemocnění, které má vážné zdravotní důsledky (např. Srdeční infarkt a mozková mrtvice), které vyžaduje vhodná opatření k izolaci s vhodnými léky a vhodným životním stylem.

Co znamená hypercholesterolemie? A co znamená rodinný?

Hypercholesterolemie je klinický stav charakterizovaný nadměrným obsahem cholesterolu v krvi.

Cholesterol je složka lipidů, obvykle užívaná spolu s dietou, kterou si však může také produkovat tělo.

Cholesterol je pro život velmi důležitý, protože se používá k tvorbě buněčných membrán (k zajištění jejich funkce), chrání neurony a hlavové nervy.

Cholesterol se také používá k syntéze dalších molekul, z nichž tři jsou žlučové kyseliny (důležité pro trávení), některé hormony a vitamin D.

Pouze pokud jsou splněny výše uvedené požadavky, může dojít k vážnému poškození.

V případě hypercholesterolemie se cholesterol hromadí v krvi ve formě lehkých lipoproteinů (LDL), konkrétních agregátů tuků a bílkovin, nazývaných také „špatný cholesterol“, které podporují tvorbu plaků ve stěně tepny (aterosklerotické plaky).

K tomu dochází, když mají pacienti tak vysoké hladiny cholesterolu, že jej nemohou vyloučit fyziologickými mechanismy jater.

Akumulace LDL v krvi nakonec vede k tvorbě ateromu (fyzické překážce normálního průtoku krve), což může vést k vážnějším následkům, jako je angina pectoris, infarkt, mrtvice, ale také v dalších orgánech, jako je mozek, ledviny, plíce a játra samotná.

Hypercholesterolemie je známá při přenosu na potomky

To je způsobeno modifikacemi genu, který obsahuje informace pro tvorbu jaterního proteinu, receptoru LDLR (LDLR), který rozpoznává LDL, odstraňuje jej z krevního řečiště a transportuje jej do jaterních buněk, které jej poté odstraňují. Tato změna genu způsobuje akumulaci LDL v krvi.

K dnešnímu dni existuje více než 600 známých změn v genu LDL, které způsobují rodinnou hypercholesterolemii.

Lidé s touto poruchou mohou také přinést změny v dalších genech zapojených do metabolismu lipoproteinů, jako je gen APOB (apoprotein B v LDL) a gen PCSK9 (protein, který degraduje receptory LDL).

I když je známo, že akumulace cholesterolu může být škodlivá, odhaduje se, že až jedna třetina infarktů, ke kterým dojde před 40. rokem věku, je způsobena nediagnostikovanou nebo nevhodně léčenou rodinnou hypercholesterolemií.

Častější je multifaktoriální hypercholesterolemie způsobená faktory prostředí (strava s vysokým obsahem tuků, zejména pokud je spojena s fyzickou nečinností), a to i za přítomnosti predisponujících genetických faktorů.

Formy, které se projevují rodinnou hypercholesterolemií

Toto onemocnění se může projevit ve 2 různých formách: méně závažná (heterozygotní, 1 případ na 500 jedinců) a závažnější (homozygotní, 1 případ na 1,000,000 1,2 XNUMX jedinců) XNUMX.

Heterozygotní forma je často asymptomatická a je diagnostikována pouze na základě hladin cholesterolu v krvi.

Játra se snaží eliminovat LDL, protože receptory LDL jsou produkovány v nedostatečném počtu, což má za následek 2 až 3násobné zvýšení hladin v krvi ve srovnání s normálními hodnotami.

Tato forma může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti.

Homozygotní forma je charakterizována nástupem kardiovaskulárních onemocnění i v mladém věku a přítomností charakteristického hromadění tuku, jako jsou xantomy (nažloutlé uzliny na kloubech rukou a Achillovy šlachy) a xanthelasma (nažloutlé destičky na víčkách a kolem oči).

Genetická vada je zděděna po obou rodičích a riziko srdečního infarktu při absenci léčby je pozorováno již kolem 15–20 let.

Ve skutečnosti v tomto stavu játra nedokážou metabolizovat lipoproteiny, které zůstávají v krvi, které se pak hromadí, což vede k výše popsaným dysfunkcím a vytváří situaci neslučitelnou se životem.

Jaké jsou šance na přenos nemoci na děti?

Protože každý z nás má dvě kopie každého genu, každý zděděný od rodiče, budeme mít heterozygotní formu, když zdědíme jednu změněnou a jednu zdravou kopii.

Naopak, budeme mít homozygotní formu, pokud zdědíme obě kopie nemocného genu od obou rodičů. Je třeba říci, že tato forma je velmi vzácná, protože k ní dochází pouze v případě, že oba rodiče mají gen způsobující onemocnění, a proto každý z nich může přenášet kopii stejné změny genu.

Familiární hypercholesterolemie se nazývá heterozygotní patologie složená ve vzácných případech, kdy se dědí dva různé typy alterací genů, jeden od každého rodiče.

Děti s rizikem rozvoje onemocnění musí být diagnostikovány a léčeny včas. Dnes je možné diagnostikovat onemocnění pomocí genetických testů, které hledají chyby (změny genů) v genech LDLR, ApoB a PCSK9.

Proto jsou přenosné pouze formy rodinné hypercholesterolemie.

Multifaktoriální formy, které se vyskytují hlavně v důsledku nesprávného životního stylu (akumulace cholesterolu stravou), však lze charakterizovat také genetickou predispozicí.

Ve skutečnosti mohou mít tyto subjekty genetické deficity, které ohrožují schopnost těla adekvátně kompenzovat přebytek lipidů ve stravě.

Například když jsou játra nasycena cholesterolem užívaným s jídlem, může být potlačena produkce receptorů, které zachycují LDL cirkulující v krvi.

Situace je velmi podobná situaci, která nastává během rodinné hypercholesterolemie, i když méně závažná.

V tomto případě je koncentrace celkového cholesterolu v krvi nad normální hodnotou a je obvykle mezi 240 a 350 mg / dl ve srovnání s normální koncentrací běžně stanovenou kolem 200 - 240 mg / dl.

Kuriozita: tato nemoc se mohla šířit po staletí

Pečlivé pozorování slavného obrazu Mony Lisy ukazuje možnost, že Mona Lisa již v mladém věku trpěla rodinnou hypercholesterolemií.

Ve skutečnosti také Leonardo věrně zobrazuje typické tukové usazeniny na rukou a v blízkosti očí (nyní známé jako xantomy a xanthelasma), které s jistotou naznačují přítomnost patologie.

Pokud je to pravda, ukazuje se, že rodinná hypercholesterolemie je onemocnění zachované po staletí (případ je doložen již v roce 1500).

Jaké jsou dnes možnosti léčby této nemoci?

Možnost vyléčení nemoci závisí na její závažnosti. Rovněž rizikové faktory (strava, kouření, věk, rodinná a osobní anamnéza hypercholesterolemie, přítomnost dalších nemocí) mohou celkový obraz nemoci zhoršit.

K léčbě rodinné hypercholesterolemie lze použít léky nové generace, ale zároveň je nutné jednat s vhodnou úpravou životního stylu.

V případech střední závažnosti (heterozygotní rodinná hypercholesterolemie), léčba pomocí statinů (inhibitory syntézy cholesterolu, které indukují zvýšenou syntézu LDLR receptorů) a kombinace s ezetimibem (inhibitory absorpce cholesterolu) nebo s inhibitory PCSK9 (tj. Inhibitory proteinu PCSK9, jejichž úlohou je ničí jaterní receptory, které zachycují LDLR) zlepšuje aktivitu zdravé kopie genu LDLR a snižuje akumulaci cholesterolu v krvi.

Nedávno schválená je také kyselina bempedoová, léčivo, které působí v játrech inhibicí enzymu ATP citrát-lyázy, molekuly zapojené do procesu syntézy endogenního cholesterolu.

Tento mechanismus účinku nám umožňuje působit na množství produkovaného cholesterolu působením proti směru od místa působení statinů a stimulovat expresi LDL receptorů, aby kompenzovaly sníženou syntézu.

Na rozdíl od statinů není kyselina bempedoová aktivní v kosterním svalu, což snižuje možnost výskytu nežádoucích účinků typických pro statiny.

Tento lék může být také spojen s ezetimibem s příznivými účinky.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie byla donedávna považována za nevyléčitelnou chorobu.

Terapie na bázi statinu není v této patologii účinná. Ve skutečnosti statiny, které působí na mechanismy, které vedou k produkci endogenního cholesterolu, nemohou stimulovat syntézu LDL receptorů.

K eliminaci LDL cholesterolu z těla těchto pacientů se používá plazmaferéza, což je technika, která umožňuje filtrování krve eliminací tuků, podobně jako je tomu při dialýze, když nefungují ledviny.

Jedná se však o invazivní zákrok s negativním dopadem na kvalitu života pacientů.

Nejnovější výzkum rodinné hypercholesterolemie

V posledních letech vedl výzkum k vývoji specifických léků také pro homozygotní formu rodinné hypercholesterolemie, což výrazně zlepšilo očekávání a kvalitu života pacientů, kteří jím trpí.

Například lék lomitapid (užívaný orálně) vede u těchto pacientů k výrazně nižší hladině LDL-cholesterolu v plazmě.

Lomitapid inhibuje mikrosomální triglyceridový transportní protein (MTP), který umožňuje začlenění těchto lipidů společně s apoproteinem B100 do rodících se VLDL.

Výsledkem je, že apoprotein B100 a LDL jsou sníženy dokonce iu pacientů, u kterých onemocnění způsobilo úplnou nepřítomnost LDL receptoru.

Další léčivou látkou nové generace je mipomersen, antisense oligonukleotid schopný degradovat apoproteiny B100, které se podílejí na tvorbě LDL, čímž se snižuje jejich počet.

Evolokumab a alirokumab jsou dvě monoklonální protilátky, které inhibují aktivitu proteinu PCSK9 v krvi.

Aby však tyto dva léky mohly působit, musí být přítomna a funkční alespoň malá část LDL receptorů.

Mezi léky, které jsou stále v klinickém vývoji, je zahrnutí biologického léčiva (tzv. SiRNA), které blokuje transkripci DNA a syntézu proteinu PCSK9 v játrech.

Pozitivních výsledků bylo nedávno dosaženo s evinacumabem, inhibitorem monoklonálních protilátek proti proteinu podobnému angiopoetinu 3 (ANGPTL3), molekule syntetizované v játrech, jehož úlohou je zvyšovat hladinu cholesterolu-LLDL a triglyceridů zabraňujících jejich degradaci.

Tento nový lék také prokázal účinnost u pacientů, kde LDL receptor nefunguje3,4.

Nedávno byly učiněny pokusy o pochopení toho, zda by mohla fungovat genová terapie se zavedením zdravého genu do pacientovy DNA5.

Z tohoto seznamu možných terapií pro familiární hypercholesterolemii je možné pochopit, kolik výzkumů je prováděno za účelem poskytnutí řešení pro tyto pacienty, kteří, i když jsou vzácní, jsou tímto závažným onemocněním postiženi, čímž se snižuje riziko smrtelných následků.

Jak však u nových léků vždy bývá, je dobré při jejich chronickém užívání postupovat opatrně, protože znalosti o jejich možných vedlejších účincích budou jasnější pouze na základě zkušeností (farmakovigilance), takže jejich použití v pediatrii by mělo být pečlivě hodnoceno, samozřejmě s konečným cílem nabídnout těmto „malým“ pacientům možnost vést „normální“ život.

Bibliografické a sitografické odkazy na článek o rodinné hypercholesterolemii

1 2019 Směrnice ESC / EAS pro léčbu dyslipidemií: Modifikace lipidů ke snížení kardiovaskulárního rizika. Autoři / členové pracovní skupiny; Pokyny pro praxi výboru ESC (CPG); Národní kardiologické společnosti ESC. Ateroskleróza. 2019 listopad; 290: 140--205. doi: 10.1016 / j .atheroskleróza.2019.08.014.
2 Vzácné dyslipidemie, od fenotypu po genotyp po management: prohlášení konsensu pracovní skupiny Evropské společnosti pro aterosklerózu. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Snížení - od lipoproteinové aferézy po antisense oligonukleotidový přístup. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3. července; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapie snižující hladinu LDL-cholesterolu. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 30. dubna doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Přehled genové a buněčné terapie familiární hypercholesterolemie. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. Květen 2019; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.

Přečtěte si také:

Přečtěte si italský článek

Zdroj:

Italská farmaceutická společnost