Cánceres infantiles, un nuevo enfoque terapéutico sin quimioterapia para el neuroblastoma y el meduloblastoma infantil

Pediatría, cánceres infantiles: un equipo de investigadores de la Universidad Sapienza de Roma ha logrado demostrar la eficacia de dos fármacos para la supresión de las células tumorales MYCN, el origen del neuroblastoma y el blastoma medullus infantil

Varias neoplasias malignas, muchas de las cuales son comunes en los niños, como el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma y el meduloblastoma, pueden resultar de la activación del oncogén MYCN, un gen que potencialmente promueve el desarrollo de células similares a tumores.

Estos cánceres infantiles comparten un alto grado de agresividad y resistencia a las terapias convencionales contra el cáncer.

No se pueden atacar con terapias dirigidas molecularmente debido a la falta de fármacos específicos, es decir, los que se dirigen al factor de transcripción MYCN.

Durante la última década, con miras a identificar posibles dianas, el Laboratorio de Genética Molecular del Cáncer del Departamento de Medicina Molecular coordinado por Giuseppe Giannini se ha centrado en el estrés replicativo y el consiguiente daño al genoma inducido por MYCN, que hace que las células tumorales impulsado por este oncogén altamente dependiente de la actividad de ciertas proteínas involucradas en atenuar el estrés replicativo y reparar el daño del ADN.

En su último trabajo, publicado en la revista Oncogene y financiado por la Asociación Italiana para la Investigación del Cáncer (Airc) y el Instituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, investigadores del Departamento de Biología y Biotecnología y el Departamento de Medicina Experimental de la Universidad La Sapienza , junto con el Instituto de Investigación Giannina Gaslini en Génova, los hospitales Sant'Andrea y Bambino Gesù en Roma y el Instituto Italiano de Tecnología, han demostrado la actividad sinérgica de dos inhibidores específicos en la destrucción de células tumorales dependientes de MYCN.

Su acción de hecho, por un lado, aumenta el daño del ADN y, por otro, evita la activación de los frenos moleculares que bloquean los procesos de replicación del ADN y división celular, una condición que lleva a la muerte de las células cancerosas por 'catástrofe mitótica' .

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Cánceres infantiles y combinación de inhibidores.

La idea de probar la combinación de los dos inhibidores ”, explica Giuseppe Giannini,“ surge de la evidencia de que los inhibidores de PARP, proteínas involucradas en la reparación del daño del ADN, aumentan el estrés replicativo en los tumores dependientes de MYCN, pero al mismo tiempo activan el bloqueo del ciclo celular. mecanismos, mediados por la proteína CHK1, que protegen a las células tumorales de los efectos deletéreos de la inhibición de PARP ”.

“La inhibición combinada de PARP y CHK1”, continúa Stefano di Giulio de la Universidad Sapienza, el primer nombre del estudio, “eliminaría este último mecanismo de protección, causando la muerte inexorable de la célula, como un automóvil que baja por una carretera cuesta abajo, con un motor averiado e incluso frenos rotos!

El potencial de esta combinación farmacológica se probó con éxito primero en modelos preclínicos de neuroblastoma y meduloblastoma in vitro e in vivo, y luego también en modelos animales de las mismas neoplasias, observándose una reducción significativa en el crecimiento tumoral y una mayor supervivencia en animales tratados con la combinación. en comparación con los grupos de control.

“La actividad sinérgica de los dos inhibidores”, añade Valeria Colicchia de Sapienza, “también nos ha permitido reducir la dosis del inhibidor de CHK1 a administrar in vivo, reduciendo así significativamente los problemas de toxicidad asociados a este tipo de fármaco, sin dejar de manteniendo una fuerte eficacia antitumoral.

“Considerando el avanzado estado de desarrollo y prueba de estos dos fármacos”, concluye Marialaura Petroni de la Universidad Sapienza, la otra coordinadora del trabajo, “esperamos que este nuevo enfoque terapéutico pueda traducirse fácilmente en nuevos ensayos clínicos”.

Según los autores, por lo tanto, la combinación farmacológica de los inhibidores de PARP y CHK1 puede representar un enfoque terapéutico nuevo y válido sin quimioterapia para el tratamiento de tumores dependientes de MYCN.

El artículo sobre la combinación de PARP y CHK1 en la inhibición de los tumores infantiles:

s41388-021-02003-0

Referencias:

Una combinación de inhibidores de PARP y CHK1 antagoniza eficazmente los tumores impulsados ​​por MYCN: Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Francesca Belardinilli, Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini y Marialaura Petroni - Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

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Fuente:

Policlínico Umberto I

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