Cabotegravir, WHO: n tutkimus: HIV: n ehkäisyn kokeiden verkostotutkimus (HPTN 084) pitkävaikutteisen injektoitavan antiretroviraalisen kabotegraviirin (CAB LA) turvallisuudesta ja tehosta HIV-tartunnan saaneilla naisilla ennen altistusta (PrEP). Data and Safety Monitoring Board (DSMB) lopetti aikaisin, koska tulokset osoittivat, että CAB LA oli erittäin tehokas estämään HIV: n hankkimista.

Kabotegraviiri: Tutkimuksen suunnittelu

HPTN 084 otti 3,223 18-45-vuotiasta naista, joilla oli riski saada HIV-infektio, 20 sivustossa seitsemässä maassa Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (Botswana, Kenia, Malawi, Etelä-Afrikka, eSwatini, Uganda ja Zimbabwe).

Tutkimuksessa satunnaistettiin osallistujat yhteen kahdesta osasta:

• Varsi A - CAB LA (lihaksensisäisenä injektiona joka 8. viikko) ja päivittäin suun kautta annettu TDF / FTC-lumelääke.
• Varsi B - päivittäin suun kautta annettava TDF / FTC ja lihaksensisäinen CAB LA-lumelääke joka 8. viikko.

Kabotegraviiri, tulokset

Tutkimuksessa XNUMX naista sai HIV: n.

Neljä satunnaistettiin pitkävaikutteiseen kabotegraviiriryhmään ja 34 satunnaistettiin päivittäiseen, suun kautta otettavaan FTC / TDF-haaraan. Tämä johti HIV-esiintyvyysasteeseen 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) kabotegraviiriryhmässä ja 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) FTC / TDF-ryhmässä.

Vaikka molemmat menetelmät olivat erittäin tehokkaita estämään HIV: n hankkiminen, pitkävaikutteinen kabotegraviiri oli 89% (95%: n luottamusväli 68-96%) tehokkaampi kuin FTC / TDF.

Nämä tulokset osoittavat, että CAB LA on merkittävästi tehokkaampi estämään HIV: n hankkiminen kuin suun kautta annettava PrEP tämän tutkimuksen aikomuksella käsitellä.

CAB LA ja suun kautta annettu FTC / TDF olivat molemmat hyvin siedettyjä, ja useimmat haittatapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia ​​ja tasapainossa pitkälti molempien hoitoryhmien välillä.

Injektiokohdan reaktiot olivat alhaiset molemmissa ryhmissä, vaikkakin suuremmat CAB LA -haarassa ja ruoansulatuskanavan häiriöt ja pahoinvointi olivat yleisempiä FTC / TDF-ryhmässä.

Injektiokohdan reaktioista tai injektio-intoleranssista johtuvia keskeytyksiä ei tehty kummassakaan tutkimuksen osassa.

Tulosten vaikutukset

Naiset maissa, joissa tutkimus tehtiin, sekä itä- ja eteläisessä Afrikassa kokevat edelleen paljon HIV-tartuntoja.

Tarvitaan tehokkaampia ja hyväksyttävämpiä valintoja naisille HIV: n ehkäisemiseksi.

Vaikka oraalinen PrEP on erittäin tehokas estämään HIV: tä naisilla, kun se otetaan määrättyyn tapaan, joillakin naisilla on vaikea ottaa päivittäinen tabletti, ja suun kautta otettavan PrEPin epäjohdonmukainen käyttö vähentää ennaltaehkäisevää vaikutusta.

Pitkävaikutteisella ruiskeena annettavalla formulaatiolla on potentiaalia parantaa ennaltaehkäisevää vaikutusta ilman, että luotetaan päivittäisen suun kautta otettavan PrEP-hoidon noudattamiseen, ja lisätä ehkäisyvalintoja ja hyväksyttävyyttä naisilla.

Pitkävaikutteinen PrEP-tuote voi tarjota paremman valinnan naisille, joilla on huomattava HIV-riski, jotka joko eivät halua ottaa tai kamppailevat päivittäisen tabletin ottamisen kanssa.

Nämä tulokset eivät ole ristiriidassa todisteiden kanssa, jotka osoittavat, että suun kautta otettavan PrEP: n jatkuva käyttö on erittäin tehokasta, mikä on osoitettu useissa kokeissa.

Päivittäisen annosteluohjelman noudattaminen on kuitenkin tärkeää. Jopa lyhyet viiveet suun kautta otettavan PrEP-hoidon aikana voivat vähentää suojaa HIV-tartunnalta.

CAB LA: n (kabotegraviiri) saatavuus

Nyt kun naisilla tehty tutkimus on lopetettu, osallistujille ilmoitetaan tutkimuksen tuloksista ja CAB LA annetaan heidän saatavilleen.

FTC / TDF-osastossa oleville osallistujille tarjotaan CAB LA: ta, ja CAB LA -haaran osallistujat voivat jatkaa sen vastaanottamista.

Osallistujille, jotka eivät halua saada CAB LA: ta, tarjotaan FTC / TDF: ää alun perin suunnitellun tutkimuksen loppuun saakka.

Ennen kuin CAB LA tulee HPTN 084 -tutkimuksen ulkopuolisten ihmisten saataville, tutkimustulokset on tarkistettava perusteellisesti ja toimitettava tiukalle sääntelyviranomaiselle hyväksyttäväksi.

CAB LA: ta ja tuotantokapasiteettia on kehitettävä.

On myös muita turvallisuus- ja käyttöönottokysymyksiä, jotka on otettava huomioon ennen laajempaa käyttöönottoa.

Teini-ikäisten sekä raskaana olevien ja imettävien naisten turvallisuustutkimuksia tarvitaan, ja avoimia jatkotutkimuksia (OLE) on harkittava, jotta voidaan ymmärtää tehokkaimmat ja hyväksyttävimmät toteutustavat.

Erilliset kysymykset

• CAB LA murrosikäisille tytöille
  Koska kaikki tutkimuksen osallistujat olivat vähintään 18-vuotiaita, silloitustutkimuksessa (HPTN084 / 01) on aloitettu nuorten tyttöjen ilmoittautuminen. Tämä arvioi 50 alle 18-vuotiaan nuoren tytön turvallisuutta ja hyväksyttävyyttä kolmessa paikassa. Lisätietoa toimitusmenetelmistä ja tavoista tukea käyttöönottoa ja jatkamista voitaisiin saada OLE-tutkimusten avulla.
• Turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana
  Kun toukokuussa 2018 julkaistiin tietoja dolutegraviirista (DTG), joka on integraasin estäjä samassa lääkeryhmässä kuin kabotegraviiri, todettiin, että perikonseptuaalisesti otettuna oli mahdollista sikiön hermoputken vikoja (NTD). kaikkien HPTN 084 -rekisteriin ilmoittautuneiden naisten on vaadittava myös pitkävaikutteisia palautuvia ehkäisyvalmisteita. Sen jälkeen kun tämä turvasignaali otettiin käyttöön toukokuussa 2018, viimeaikaisissa tiedoissa on havaittu riskin pienenemistä. Heinäkuusta 2020 lähtien tiedot osoittavat, että DTG: tä sairastavien NTD: n riskissä ei ole merkitsevää eroa hedelmöittymisaltistuksessa verrattuna muihin ARV: iin. I Protokollamuutoksen takia kuitenkin vain harvat HPTN 084: n naiset tulivat raskaaksi CAB-LA: n käytön aikana. Sikiön ja raskauden haittatapahtumia on seurattava OLE: n aikana.
• Tosielämän toteutuskysymykset
  Mihin ja miten CAB LA - joka vaatii injektion kahdeksan viikon välein - voitaisiin toimittaa, HIV: n ehkäisyohjelmissa ja terveydenhuoltojärjestelmissä mahdollisesti tarvittavat toteutuksen mukautukset ja hyväksyttävyyskysymykset on kaikki arvioitava ja harkittava. Muut toteutuksen arvioinnit ovat suunnitelmissa tai ovat käynnissä.
• Farmakokineettinen häntä - onko tämä merkittävä riski lääkeresistenssille?
  Injisoitavan kabotegraviirin puoliintumisaika on pitkä, minkä vuoksi se tarjoaa pitkävaikutteisen (8 viikon) suojan. Sillä on myös pitkä farmakokineettinen häntä, mikä tarkoittaa, että on havaittavaa lääkettä, joka pysyy kehossa kuukausia injektion jälkeen. Nämä pienet lääkemäärät eivät välttämättä riitä suojautumaan HIV-infektioilta ja voivat johtaa lääkeresistentin HIV: n kehittymiseen altistuksen jälkeen tänä aikana. Vaiheen II tutkimuksessa (HPTN 077) ii on aiemmin raportoitu, että mediaani aika havaitsemattomaan kabotegraviiriin on pidempi naisilla 66.3 viikossa (vaihteluväli 17.7--182) verrattuna miesten 42.7 viikkoon (vaihteluväli 20.4--134). Ei ole vielä ymmärretty, onko tällä pitkällä farmakokineettisellä hännällä mitään merkittävää vaikutusta lääkeresistenssiin.
  Nykyinen suositus HPTN 084 -kokeilujäsenille, jotka lopettavat CAB LA: n, on ottaa FTC / TDF "peittämään" tämä pyrstö suun kautta annettavalla hoidolla. Tämä ei välttämättä ole mahdollista, toivottavaa tai välttämätöntä todellisissa olosuhteissa. Hännän peittämisen merkitys suun kautta annettavalla PrEP: llä ja myöhemmän HIV-lääkeresistenssin riski ovat asioita, jotka on otettava huomioon ja seurattava huolellisesti tulevissa OLE-tutkimuksissa.

Samanlainen tutkimus (HPTN 083) HIV-tartunnan saamattomilla miesten ja miesten kanssa seksiä käyvillä naisilla ja transsukupuolisilla naisilla, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa, keskeytettiin myös DSMB: n toimesta toukokuussa 2020, kun se osoitti myös, että CAB LA oli erittäin tehokas estämään HIV: n hankinta tässä ryhmässä.

Loppuanalyysi osoitti CAB LA: n paremmuuden kuin FTC / TDF PrEP: lle HPTN 083 -tutkimuspopulaatiossa.

HPTN 084: n tulokset tarkoittavat nyt, että CAB-LA: n on osoitettu olevan erittäin tehokas populaatioissa.

Kabotegraviiri, keskeiset viestit:

On rohkaisevaa oppia, että pitkävaikutteisen injektoitavan PrEP-vaihtoehdon on osoitettu olevan erittäin tehokas naisilla.

CAB LA: lla on potentiaalia lisätä valinnanvaraa ja voittaa joitain esteitä, jotka liittyvät biolääketieteen HIV-ennaltaehkäisyn pitkäaikaiseen käyttöön.

Mutta on myös tärkeää hillitä odotuksia - vielä on joitain tärkeitä turvallisuus- ja toteutusongelmia.

Todennäköisesti on yli vuosi, ennen kuin CAB LA on laajemmin saatavana.

Kuitenkin nyt, kun nämä tulokset, jotka osoittavat sen tehokkuuden naisilla, ovat saatavilla, miesten kanssa seksiä käyvien miesten ja transsukupuolisten naisten kanssa saatujen tulosten lisäksi suunnitelmat sääntelyn hyväksymiseksi etenevät.

Avoimien jatkotutkimusten suunnittelu on ensisijainen tavoite ymmärtää ratkaisematta olevat turvallisuuskysymykset ja toteutusmenetelmät väestölle, joka tarvitsee kiireellisesti tehokkaita ennaltaehkäisyvaihtoehtoja.

Suullinen päivittäinen PrEP on edelleen tehokas ehkäisymahdollisuus kaikille, joilla on merkittävä HIV-riski, ja WHO on suositellut sitä vuodesta 2015 lähtien.

WHO on kehittänyt toteutustyökaluja turvallisen, tehokkaan ja hyväksyttävän toteutuksen tukemiseksi.

Lue myös:

Uudet HIV-testikoneet Ugandassa: Afrikan maa haluaa poistaa viruksen vuoden 2030 kuluessa

Lue italialainen artikkeli

Lähde:

WHO: n virallinen verkkosivusto