X-kytketty akrogigantismi: uusi tutkimus molekyylimekanismien tunnistamiseksi
Acrogigantismi: Humanitas-tutkijan tohtori Giampaolo Trivellinin maaliskuussa 2020 alkanut tutkimusprojekti, joka toteutettiin Marie Skłodowska Curie -toiminta-yksilöllisen stipendin 2018 voiton ja Telethon-säätiön apurahan (alkoi kesäkuussa 2021) ansiosta, on saavuttanut ensimmäinen tärkeä johtopäätös
Kuten The American Journal of Human Genetics -tieteellisessä lehdessä 101. helmikuuta 23 julkaistussa tutkimuksessa "Kaksoisuudet häiritsevät kromatiiniarkkitehtuuria ja uudelleenjohdotus GPR2022-tehostajaviestinnässä X-liitetyssä akrogigantissa", tohtori Trivellin pystyi saamaan käsityksen patologisista mekanismeista. taustalla oleva X-kytketty akrogyantismi (X-LAG).
X-LAG on harvinainen geneettinen sairaus, joka diagnosoidaan tällä hetkellä noin 40 ihmisellä maailmanlaajuisesti, eli 10 prosentilla potilaista, joilla on aivolisäkkeen gigantismi, joka liittyy aivolisäkkeen toimintahäiriöön.
Akrogigantismi: mitä se on
Trivellinin työryhmä kuvasi ensimmäisen kerran X-kytketyn akrogigantismin vuonna 2014, ja se on tila, joka johtuu X-kromosomissa sijaitsevasta geneettisestä viasta: tarkemmin sanottuna GPR101-nimisen kalvoreseptorin tuotantoohjeet sisältävän geenin päällekkäisyydestä.
GPR101:n kaksinkertaistuminen liittyy aivolisäkkeen kasvaimeen, joka aiheuttaa liiallista kasvuhormonin (GH) erittymistä.
Akrogigantismin erilaisista kliinisistä oireista ilmeisin on potilaiden liiallinen kehon kasvu, joka hoitamattomana ylittää yleensä 2 metrin pituuden.
Vaikka X-LAG:lle ei ole parannuskeinoa, sitä voidaan tällä hetkellä hoitaa monitieteisellä lähestymistavalla, mukaan lukien leikkaus, lääkehoito ja harvemmin sädehoito.
Acrogigantism Research Study
Trivellin ja hänen tutkimusryhmänsä tutkivat GPR101-geenin roolia ja molekyylimekanismeja, jotka aiheuttavat sen merkittävän ilmentymisen aivolisäkkeen kasvaimissa, mekanismeja, joita ei tähän mennessä tiedetty.
Tutkimus osoitti, että sen yli-ilmentymisen syy on kromatiinidomeenin muutoksessa, jossa geeni sijaitsee.
Tämä muutos johtuu sairauteen liittyvästä päällekkäisyydestä.
DNA:mme on jaettu kromatiinidomeeneihin eli TAD:iin (topologiset liittyvät domeenit), joiden tehtävänä on pitää niissä sijaitsevat geenit eristettynä muusta genomista.
Tämä lokerointi varmistaa, että geenien ilmentymistä lisäävien säätelyelementtien (tehostajien) toiminta rajoittuu vain samassa kromatiinidomeenissa sijaitseviin geeneihin.
Toisin kuin muut geenit, jotka yleensä monistuvat yhdessä GPR101:n kanssa X-LAG-potilailla, GPR101 on ainoa omassa kromatiinidomeenissaan, eristetty muista.
Potilailla kromatiinidomeenit uudelleenjärjestyvät geenin kaksinkertaistumisesta, mikä johtaa uuteen kromatiinidomeeniin, jossa GPR101-geeni ei ole enää erotettu muiden geenien tehostajasekvensseistä, vaan on nyt vuorovaikutuksessa niiden kanssa.
Juuri nämä uudet patologiset vuorovaikutukset johtavat GPR101:n merkittävään ilmentymiseen potilaiden kasvaimissa.
Acrogigantismi, tulevaisuuden näkymät
Tämän mekanismin löytäminen, joka on kuvattu ensimmäistä kertaa endokrinologiassa tohtori Trivellinin tutkimuksessa, avaa uusia tutkimusmahdollisuuksia sekä aivolisäkkeen sairauksille että muille endokriinisille sairauksille, jotka voivat kehittyä samanlaisten patologisten mekanismien kautta.
Tietäminen, mikä määrää GPR101-reseptorin yli-ilmentymisen, kasvuhormonin ylituotantoon johtavan solunsisäisten signaalien sarjan promoottorin, on olennaista uudessa terapeuttisessa näkökulmassa gigantismista kärsiville potilaille.
Tämä on ensimmäinen askel kohti sellaisten hoitojen tulevaa kehittämistä, jotka estävät spesifisesti GPR101:n kanssa vuorovaikutuksessa olevia tehostajasekvenssejä akrogigantismipotilailla: GPR101-geenin yli-ilmentymisen poistaminen vähentää liiallista kasvuhormonin eritystä ja siihen liittyviä heikentäviä oireita.
Lue myös:
Downin oireyhtymä ja COVID-19, tutkimus Yalen yliopistossa
Lapset, joilla on Downin oireyhtymä: merkkejä varhaisesta Alzheimerin kehityksestä veressä