Cabotegravir, a WHO tanulmánya: a HIV Prevention Trials Network tanulmány (HPTN 084) a hosszú ideig ható injekciózható antiretrovirális gyógyszer kabotegravir (CAB LA) biztonságosságáról és hatékonyságáról az expozíció előtti megelőzésre (PrEP) HIV-fertőzött nőknél. a próba Data and Safety Monitoring Board (DSMB) korán leállította, mivel az eredmények azt mutatták, hogy a CAB LA nagyon hatékonyan megakadályozza a HIV megszerzését.

Cabotegravir: Tanulmányterv

A HPTN 084 3,223 olyan 18-45 éves nőt vett fel, akiket veszélyeztetett a HIV-fertőzés megszerzése 20 helyszínen Afrika szubszaharai térségének hét országában (Botswana, Kenya, Malawi, Dél-Afrika, eSwatini, Uganda és Zimbabwe).

A vizsgálat a résztvevőket a két kar egyikébe randomizálta:

• A kar - CAB LA (intramuszkuláris injekcióként 8 hetente) és napi orális TDF / FTC placebo.
• B kar - napi orális TDF / FTC és intramuszkuláris CAB LA placebo 8 hetente.

Cabotegravir, eredmények

A vizsgálat során harmincnyolc nő szerzett HIV-fertőzést.

Négyet randomizáltak a hosszú hatású kabotegravir karra, 34-et pedig a napi, orális FTC / TDF karra. Ez a kabotegravir csoportban 0.21% -os (95% CI 0.06% - 0.54%) és 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) HIV előfordulási arányt eredményezett az FTC / TDF csoportban.

Míg mindkét módszer nagyon hatékony volt a HIV megszerzésének megakadályozásában, a hosszú hatású kabotegravir 89% -kal (95% CI 68-96%) volt hatékonyabb, mint az FTC / TDF.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CAB LA szignifikánsan hatékonyabban megakadályozza a HIV megszerzését, mint az orális PrEP a kezelés szándékának elemzésében ebben a kísérletben.

A CAB LA és az orális FTC / TDF egyaránt jól tolerálható volt, és a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nagyrészt kiegyensúlyozott volt mindkét kezelési ág között.

Az injekció beadásának helyén mindkét csoportban alacsonyak voltak a reakciók, bár a CAB LA karban magasabbak voltak, a gyomor-bélrendszeri rendellenességek és az émelygés gyakoribbak voltak az FTC / TDF karon.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók vagy az injekció intoleranciája miatt a vizsgálat egyik ágában sem történt megszakítás.

Az eredmények következményei

A nőkben azokban az országokban, ahol a vizsgálatot folytatták, valamint Kelet- és Dél-Afrikában továbbra is magas a HIV-előfordulás.

A nők számára hatékonyabb és elfogadhatóbb HIV-megelőzési döntésekre van szükség.

Míg az orális PrEP előírás szerint szedve rendkívül hatékonyan megakadályozza a HIV-fertőzést a nőknél, néhány nőnek nehéz a napi tabletta bevétele, és az orális PrEP következetlen alkalmazása csökkenti a megelőzési hatást.

A hosszú hatású injekciós készítmény javíthatja a megelőzési hatást anélkül, hogy a napi orális PrEP-rend betartására támaszkodna, és növeli a megelőzési döntéseket és az elfogadhatóságot a nők körében.

A hosszú hatású PrEP termék jobb választást kínálhat azoknak a nőknek, akiknek jelentős a HIV kockázata, akik vagy nem akarnak bevenni, vagy küzdenek napi tabletta szedésével.

Ezek az eredmények nem ellentmondanak annak a bizonyítéknak, amely azt mutatja, hogy az orális PrEP következetes alkalmazása nagyon hatékony, amint azt számos kísérlet bizonyította.

Fontos azonban a napi adagolási rend betartása. Még az orális PrEP szedésének rövid időtartama is csökkentheti a HIV-szerzés elleni védelmet.

A CAB LA (Cabotegravir) elérhetősége

Most, hogy a nőknél végzett vizsgálatot leállították, a résztvevőket tájékoztatják a vizsgálat eredményeiről, és a CAB LA-t elérhetővé teszik számukra.

Azok a résztvevők, akik az FTC / TDF karban voltak, felajánlják a CAB LA-t, és a CAB LA kar résztvevői továbbra is megkaphatják.

Azoknak a résztvevőknek, akik nem akarnak CAB LA-t kapni, felajánlják az FTC / TDF-et az eredetileg tervezett tanulmány végéig.

Mielőtt a CAB LA elérhetővé válna a HPTN 084 vizsgálaton kívüli emberek számára, a vizsgálati eredményeket teljes mértékben felül kell vizsgálni, és jóváhagyás céljából be kell nyújtani egy szigorú szabályozó hatósághoz.

Fejleszteni kell a CAB LA-t és a gyártási kapacitást.

A szélesebb körű bevezetés előtt más biztonsági és megvalósítási kérdéseket is figyelembe kell venni.

Szükség lesz biztonsági vizsgálatokra serdülőknél, valamint terhes és szoptató nők körében, és nyílt kiterjesztésű (OLE) vizsgálatokat kell mérlegelni a leghatékonyabb és elfogadhatóbb megvalósítási megközelítések megértése érdekében.

Kimagasló problémák

• CAB LA kamasz lányoknak
  Mivel a vizsgálatban résztvevők mind 18 éves vagy annál idősebbek voltak, egy áthidaló tanulmány (HPTN084 / 01) megkezdte a serdülő lányok felvételét. Ez három, 50 helyszínen lévő 18 serdülő lány biztonságosságát és elfogadhatóságát fogja értékelni. Az OLE-tanulmányok révén további információk nyerhetők a megvalósítási megközelítésekről, valamint a felvétel és a folytatás támogatásának módjairól.
• Biztonság terhesség és szoptatás alatt
  Amikor 2018 májusában információkat bocsátottak rendelkezésre a dolutegravirról (DTG), amely a kabotegravirral azonos gyógyszercsoportba tartozó integráz inhibitor, hogy perikonceptuálisan figyelembe véve lehetséges kapcsolat áll fenn a magzati idegcső hibáival (NTD), módosítottak egy protokollt. megkövetelte, hogy a HPTN 084-be beiratkozott összes nő hosszú hatású reverzibilis fogamzásgátlót is szedjen. Amióta ezt a biztonsági jelet 2018 májusában felvetették, a legfrissebb adatok szerint a kockázat csökken. 2020 júliusától az adatok azt mutatják, hogy a fogamzásgátló expozíciónál a DTG-vel járó NTD-k kockázata nem szignifikánsan különbözik más ARV-ktől. Az OLE-k során ellenőrizni kell a káros magzati és terhességi kimeneteleket.
• Valós megvalósítással kapcsolatos kérdések
  Hol és hogyan lehet a CAB LA-t - amely nyolc hetente injekciót igényel - szállítani, értékelni és mérlegelni kell a HIV-megelőzési programokban és az egészségügyi rendszerekben esetlegesen szükséges végrehajtási kiigazításokat és elfogadhatósági kérdéseket. Egyéb végrehajtási értékelések tervezése vagy folyamatban van.
• A farmakokinetikai farok - ez jelentős kockázatot jelent-e a gyógyszerrezisztencia szempontjából?
  Az injekciós kabotegravir hosszú felezési idővel rendelkezik, ezért nyújt hosszú hatású (8 hét) védelmet. Hosszú farmakokinetikai farka van, ami azt jelenti, hogy van olyan kimutatható gyógyszer, amely az injekció után hónapokig megmarad a testben. Ez a kis mennyiségű gyógyszer nem biztos, hogy megvéd a HIV-fertőzéstől, és ez idő alatt a gyógyszerrel szemben rezisztens HIV kialakulását eredményezheti. Korábban a II. Fázisú vizsgálatban (HPTN 077) ii beszámoltak arról, hogy a kimutathatatlan kabotegravirig eltelt idő mediánja nőknél hosszabb, 66.3 hét (17.7–182 tartomány), szemben a férfiak 42.7 hetével (20.4–134). Még nem világos, hogy ez a hosszú farmakokinetikai farok jelentős hatással lesz-e a gyógyszerrezisztenciára.
  A jelenlegi ajánlás a HPTN 084 vizsgálatban résztvevőknek, akik abbahagyják a CAB LA-t, az FTC / TDF szedése, hogy ezt a farokot szájon át alkalmazzák. Lehetséges, hogy ez valós körülmények között nem kivitelezhető, kívánatos vagy szükséges. A farok orális PrEP-el történő bevonásának fontossága és a későbbi HIV-gyógyszer-rezisztencia kockázata olyan kérdés, amelyet a jövőben OLE-vizsgálatok során gondosan mérlegelni és figyelemmel kell kísérni.

Egy hasonló vizsgálatot (HPTN 083) HIV-vel nem fertőzött ciszexuális férfiaknál, akik férfival szexelnek, és transznemű nőknél, akik szexelnek férfival, a DSMB szintén korán leállította 2020 májusában, miután bebizonyította, hogy a CAB LA nagyon hatékonyan megelőzte A HIV megszerzése ebben a csoportban.

A végső elemzés kimutatta a CAB LA fölényét a FEP / TDF-hez képest a PrEP-vel szemben a HPTN 083 vizsgálati populációban.

A HPTN 084 eredményei azt jelentik, hogy a CAB-LA kimutatták, hogy a populációkban nagyon hatékony.

Cabotegravir, legfontosabb üzenetek:

Bíztató megtanulni, hogy a hosszú hatású injektálható PrEP opció a nőknél rendkívül hatékonynak bizonyult.

A CAB LA potenciálisan növelheti a választási lehetőséget és leküzdheti a biomedicinális HIV-megelőzés hosszú távú alkalmazásához való csatlakozással kapcsolatos akadályokat.

De fontos az elvárások csillapítása is - még mindig van néhány fontos biztonsági és megvalósítási kérdés, amelyet meg kell oldani.

Valószínűleg több mint egy év múlva lesz a CAB LA szélesebb körben elérhető.

Most azonban, hogy ezek a nőknél hatékonyságát mutató eredmények rendelkezésre állnak, a férfiakkal szexuális kapcsolatba lépő férfiak és transznemű nőkkel kapcsolatos eredmények mellett a szabályozási jóváhagyási tervek előrelépnek.

A nyílt címkével ellátott kiterjesztő tanulmányok megtervezése elsődleges fontosságú a fennálló biztonsági kérdések és a megvalósítási megközelítések megértése szempontjából azoknak a populációknak, akiknek sürgősen hatékony megelőzési döntésekre van szükségük.

Az orális napi PrEP továbbra is hatékony megelőzési lehetőség mindenki számára, akinek jelentős a HIV kockázata, és a WHO már 2015 óta javasolja.

A WHO végrehajtási eszközöket fejlesztett ki a biztonságos, hatékony és elfogadható megvalósítás támogatására.

Olvassa el még:

Új HIV-tesztelő gépek Ugandában: az afrikai ország 2030-ban ki akarja törölni a vírust

Olvassa el az olasz cikket

Forrás:

WHO hivatalos honlapja