Cabotegravir, een WHO-studie: de HIV Prevention Trials Network-studie (HPTN 084) naar de veiligheid en werkzaamheid van het langwerkende injecteerbare antiretrovirale geneesmiddel cabotegravir (CAB LA), voor profylaxe vóór blootstelling (PrEP) bij niet-HIV-geïnfecteerde vrouwen, was vroegtijdig gestopt door de Data and Safety Monitoring Board (DSMB) van de proef, omdat uit de resultaten bleek dat CAB LA zeer effectief is in het voorkomen van HIV-acquisitie.

Cabotegravir: onderzoeksontwerp

De HPTN 084 schreef 3,223 vrouwen in van 18-45 jaar oud die het risico liepen een hiv-infectie op te lopen op 20 locaties in zeven landen in Afrika bezuiden de Sahara (Botswana, Kenia, Malawi, Zuid-Afrika, eSwatini, Oeganda en Zimbabwe).

De studie randomiseerde de deelnemers naar een van de twee armen:

• Arm A - CAB LA (als een intramusculaire injectie elke 8 weken) en dagelijkse orale TDF / FTC-placebo.
• Arm B - Dagelijkse orale TDF / FTC en intramusculaire CAB LA-placebo elke 8 weken.

Cabotegravir, resultaten

Achtendertig vrouwen in de proef kregen hiv.

Vier ervan werden gerandomiseerd naar de langwerkende cabotegravir-arm en 34 werden gerandomiseerd naar de dagelijkse, orale FTC / TDF-arm. Dit vertaalde zich in een hiv-incidentie van 0.21% (95% BI 0.06% - 0.54%) in de cabotegravirgroep en 1.79% (95% BI 1.24% -2.51%) in de FTC / TDF-groep.

Hoewel beide methoden zeer effectief waren in het voorkomen van HIV-acquisitie, was langwerkende cabotegravir 89% (95% BI 68-96%) effectiever dan FTC / TDF.

Deze resultaten laten zien dat CAB LA significant effectiever is in het voorkomen van HIV-verwerving dan orale PrEP in een intent-to-treat-analyse uit deze studie.

CAB LA en orale FTC / TDF werden beide goed verdragen en de meeste bijwerkingen waren licht of matig van ernst en grotendeels in evenwicht tussen beide behandelarmen.

Reacties op de injectieplaats waren laag in beide groepen, hoewel hoger in de CAB LA-arm en gastro-intestinale stoornissen en misselijkheid kwamen vaker voor in de FTC / TDF-arm.

Er waren geen stopzettingen vanwege reacties op de injectieplaats of injectie-intolerantie in beide takken van de studie.

Implicaties van de resultaten

Vrouwen in de landen waar het onderzoek werd uitgevoerd en in Oost- en Zuid-Afrika blijven een hoge hiv-incidentie ervaren.

Er zijn meer effectieve en aanvaardbare keuzes voor hiv-preventie voor vrouwen nodig.

Hoewel orale PrEP zeer effectief is in het voorkomen van hiv bij vrouwen wanneer het wordt ingenomen zoals voorgeschreven, vinden sommige vrouwen het moeilijk om een ​​dagelijkse tablet in te nemen, en inconsistent gebruik van orale PrEP vermindert het preventie-effect.

Een langwerkende injecteerbare formulering heeft het potentieel om het preventie-effect te verbeteren zonder afhankelijk te zijn van de naleving van een dagelijks oraal PrEP-regime, en om de keuzes voor preventie en acceptatie bij vrouwen te vergroten.

Een langwerkend PrEP-product zou een betere keuze kunnen zijn voor vrouwen met een aanzienlijk hiv-risico die ofwel geen dagelijkse tablet willen slikken of er moeite mee hebben.

Deze resultaten zijn niet in tegenspraak met het bewijs dat het consequent gebruik van orale PrEP zeer effectief is, zoals is aangetoond in verschillende onderzoeken.

Het is echter belangrijk dat u zich aan het dagelijkse doseringsschema houdt. Zelfs korte onderbrekingen bij het nemen van orale PrEP kunnen de bescherming tegen HIV-verwerving verminderen.

Beschikbaarheid van CAB LA (Cabotegravir)

Nu het onderzoek bij vrouwen is gestopt, worden de deelnemers op de hoogte gesteld van de onderzoeksresultaten en wordt CAB LA aan hen ter beschikking gesteld.

Deelnemers die in de FTC / TDF-arm zaten, krijgen CAB LA aangeboden en deelnemers aan de CAB LA-arm kunnen het blijven ontvangen.

Deelnemers die geen CAB LA wensen te ontvangen, krijgen FTC / TDF aangeboden tot het oorspronkelijk geplande einde van de studie.

Voordat CAB LA beschikbaar komt voor mensen buiten het HPTN 084-onderzoek, moeten de onderzoeksresultaten volledig worden beoordeeld en ter goedkeuring worden voorgelegd aan een strenge regelgevende instantie.

CAB LA en productiecapaciteit zullen moeten worden ontwikkeld.

Er zijn ook andere veiligheids- en implementatieproblemen waarmee rekening moet worden gehouden voordat een bredere uitrol mogelijk is.

Veiligheidsonderzoeken bij adolescenten en onder zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn nodig en er zullen open-label extensieonderzoeken (OLE) moeten worden overwogen om de meest effectieve en aanvaardbare implementatiemethoden te begrijpen.

Onafgehandelde zaken

• CAB LA voor adolescente meisjes
  Aangezien de deelnemers aan de studie allemaal 18 jaar of ouder waren, is een overbruggingsstudie (HPTN084 / 01) gestart om adolescente meisjes in te schrijven. Dit zal de veiligheid en aanvaardbaarheid beoordelen bij 50 adolescente meisjes <18 jaar op drie locaties. Aanvullende informatie over leveringsbenaderingen en manieren om opname en voortzetting te ondersteunen, kan worden verkregen via OLE-onderzoeken.
• Veiligheid tijdens zwangerschap en borstvoeding
  Toen er in mei 2018 informatie beschikbaar kwam over dolutegravir (DTG), een integraseremmer in dezelfde klasse van geneesmiddelen als cabotegravir, dat er een mogelijk verband was met foetale neurale buisdefecten (NTD's) bij periconceptie vereist dat alle vrouwen die deelnamen aan HPTN 084, ook langwerkende omkeerbare anticonceptiva moesten gebruiken. Sinds dit veiligheidssignaal in mei 2018 werd gegeven, laten recente gegevens een afname van het risico zien. Vanaf juli 2020 laten de gegevens een niet-significant verschil zien in het risico op NTD's met DTG bij conceptieblootstelling in vergelijking met andere ARV's. I Vanwege de protocolwijziging werden echter zeer weinig vrouwen in HPTN 084 zwanger tijdens het gebruik van CAB-LA. Tijdens OLE's zal moeten worden gecontroleerd op ongunstige foetale en zwangerschapsresultaten.
• Real-world implementatieproblemen
  Waar en hoe CAB LA - waarvoor elke acht weken een injectie nodig is - kan worden gegeven, aanpassingen aan de implementatie die nodig kunnen zijn in hiv-preventieprogramma's en gezondheidssystemen, en aanvaardbaarheidsproblemen, moeten allemaal worden geëvalueerd en overwogen. Andere implementatiebeoordelingen zijn gepland of aan de gang.
• De farmacokinetische staart - vormt dit een significant risico voor geneesmiddelresistentie?
  Injecteerbaar cabotegravir heeft een lange halfwaardetijd en biedt daarom langwerkende (8 weken) bescherming. Het heeft ook een lange farmacokinetische staart, wat betekent dat er een detecteerbaar medicijn is dat maanden na een injectie in het lichaam blijft. Deze kleine hoeveelheden geneesmiddel zijn mogelijk niet voldoende om te beschermen tegen HIV-infectie en kunnen leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelresistente HIV na blootstelling gedurende deze periode. In het fase II-onderzoek (HPTN 077) ii is eerder gemeld dat de mediane tijd tot niet-detecteerbaar cabotegravir bij vrouwen na 66.3 weken langer is (spreiding 17.7 tot 182) in vergelijking met 42.7 weken (spreiding 20.4 tot 134) bij mannen. Het is nog niet duidelijk of deze lange farmacokinetische staart een significant effect zal hebben op de resistentie tegen geneesmiddelen.
  De huidige aanbeveling voor de deelnemers aan de HPTN 084-studie die CAB LA stopzetten, is om FTC / TDF te nemen om deze staart te 'bedekken' met een oraal regime. Dit is misschien niet haalbaar, gewenst of noodzakelijk in de praktijk. Het belang van het bedekken van de staart met orale PrEP en het risico van daaropvolgende resistentie tegen hiv-geneesmiddelen zijn kwesties die in toekomstige OLE-onderzoeken zorgvuldig moeten worden overwogen en gecontroleerd.

Een soortgelijk onderzoek (HPTN 083) bij hiv-niet-geïnfecteerde cisgendermannen die seks hebben met mannen en transgendervrouwen die seks hebben met mannen, werd ook vroegtijdig stopgezet door de DSMB in mei 2020, nadat het ook had aangetoond dat CAB LA zeer effectief was in het voorkomen HIV-acquisitie in deze groep.

De uiteindelijke analyse toonde de superioriteit van CAB LA aan vergeleken met FTC / TDF voor PrEP in de HPTN 083-studiepopulatie.

De resultaten van HPTN 084 betekenen nu dat CAB-LA zeer effectief is gebleken bij alle populaties.

Cabotegravir, kernboodschappen:

Het is bemoedigend om te vernemen dat een langwerkende injecteerbare PrEP-optie bij vrouwen zeer effectief is gebleken.

CAB LA heeft het potentieel om meer keuze te maken en enkele van de barrières te overwinnen die verband houden met therapietrouw voor langdurig gebruik van biomedische hiv-preventie.

Maar het is ook belangrijk om de verwachtingen te temperen - er zijn nog enkele belangrijke veiligheids- en implementatieproblemen die moeten worden aangepakt.

Het zal waarschijnlijk meer dan een jaar duren voordat CAB LA op grotere schaal beschikbaar zal zijn.

Nu deze resultaten die de doeltreffendheid ervan bij vrouwen aantonen, beschikbaar zijn, naast de resultaten voor mannen die seks hebben met mannen en transgendervrouwen, zullen de plannen voor goedkeuring door de regelgevende instanties verder gaan.

Planning voor open label extensieonderzoeken is een prioriteit om de openstaande veiligheidskwesties en implementatiebenaderingen te begrijpen voor populaties die dringend effectieve preventiekeuzes nodig hebben.

Orale dagelijkse PrEP blijft een effectieve preventieoptie voor iedereen met een aanzienlijk hiv-risico en wordt sinds 2015 aanbevolen door de WHO.

De WHO heeft implementatietools ontwikkeld om een ​​veilige, effectieve en acceptabele implementatie te ondersteunen.

Lees ook:

Nieuwe hiv-testmachines in Oeganda: het Afrikaanse land wil het virus binnen 2030 uitwissen

Lees het Italiaanse artikel

Bron:

WHO officiële website