Acrogigantisme: het onderzoeksproject van dr. Giampaolo Trivellin, onderzoeker bij Humanitas, begon in maart 2020 en werd uitgevoerd dankzij het winnen van de Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 en een Telethon Foundation-beurs (gestart in juni 2021), heeft een eerste belangrijke conclusie

Zoals uiteengezet in de studie 'Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism', gepubliceerd op 23 februari 2022 in het wetenschappelijke tijdschrift The American Journal of Human Genetics, heeft dr. Trivellin inzicht kunnen krijgen in de pathologische mechanismen onderliggende X-gebonden acrogyantisme (X-LAG).

X-LAG is een zeldzame genetische ziekte die momenteel wordt gediagnosticeerd bij ongeveer 40 mensen wereldwijd, dwz 10% van de patiënten met hypofyse-gigantisme, een pathologie die verband houdt met een disfunctie van de hypofyse.

Acrogigantisme: wat het is?

X-gebonden acrogigantisme werd voor het eerst beschreven door het team van Dr. Trivellin in 2014 en is een aandoening die wordt veroorzaakt door een genetisch defect op het X-chromosoom: meer specifiek, de duplicatie van het gen dat de instructies bevat voor de productie van de membraanreceptor genaamd GPR101.

De duplicatie van GPR101 wordt geassocieerd met een tumor van de hypofyse die overmatige afscheiding van groeihormoon (GH) veroorzaakt.

Van de verschillende klinische symptomen van acrogigantisme is de meest voor de hand liggende de overmatige lichaamsgroei van patiënten, die, indien onbehandeld, gewoonlijk meer dan 2 meter hoog zijn.

Hoewel X-LAG niet kan worden genezen, kan het momenteel worden behandeld met een multidisciplinaire benadering, waaronder chirurgie, medische therapie en, in zeldzame gevallen, radiotherapie.

De Acrogigantisme-onderzoeksstudie

Dr. Trivellin en zijn onderzoeksteam onderzochten de rol van het GPR101-gen en de moleculaire mechanismen die de uitgesproken expressie ervan in hypofyse-tumoren veroorzaken, mechanismen die tot nu toe onbekend waren.

De studie toonde aan dat de oorzaak van de overexpressie ervan ligt in een wijziging van het chromatinedomein waarin het gen zich bevindt.

Deze verandering wordt veroorzaakt door de verdubbeling die met de ziekte gepaard gaat.

Ons DNA is verdeeld in chromatine-domeinen, of TAD's (topologische geassocieerde domeinen), die functioneren om de genen die erin gelokaliseerd zijn, geïsoleerd te houden van de rest van het genoom.

Deze compartimentering zorgt ervoor dat de werking van regulerende elementen (enhancers), die de genexpressie stimuleren, beperkt blijft tot genen die zich binnen hetzelfde chromatinedomein bevinden.

In tegenstelling tot de andere genen die gewoonlijk samen met GPR101 worden gedupliceerd bij X-LAG-patiënten, is GPR101 de enige in een eigen chromatinedomein, geïsoleerd van de anderen.

Bij patiënten is er een herschikking van de chromatinedomeinen veroorzaakt door genduplicatie, wat resulteert in een nieuw chromatinedomein waarin het GPR101-gen niet langer gescheiden is van de enhancer-sequenties van de andere genen, maar er nu een interactie mee aangaat.

Het zijn deze nieuwe pathologische interacties die leiden tot de uitgesproken expressie van GPR101 in tumoren van patiënten.

Acrogigantisme, toekomstperspectieven

De ontdekking van dit mechanisme, voor het eerst beschreven in de endocrinologie door de studie van dr. Trivellin, opent verdere onderzoeksperspectieven, zowel voor ziekten van de hypofyse als voor andere endocriene aandoeningen die zich zouden kunnen ontwikkelen via vergelijkbare pathologische mechanismen.

Weten wat de overexpressie van de GPR101-receptor bepaalt, de promotor van de cascade van intracellulaire signalen die leiden tot de overproductie van groeihormoon, zal van fundamenteel belang zijn in een nieuw therapeutisch perspectief voor patiënten die getroffen zijn door gigantisme.

Dit is de eerste stap naar de toekomstige ontwikkeling van behandelingen die specifiek de enhancer-sequenties remmen die interageren met GPR101 bij patiënten met acrogigantisme: het uitschakelen van de overexpressie van het GPR101-gen zal de overmatige secretie van groeihormoon en de slopende symptomen die ermee gepaard gaan verminderen.

Lees ook:

COVID-19 bij mensen met het syndroom van Down: mortaliteit tot 10 keer hoger. Een studie van het ISS

Downsyndroom en COVID-19, onderzoek aan de Yale University

Kinderen met het syndroom van Down: tekenen van vroege ontwikkeling van Alzheimer in het bloed

Bron:

Humanitas