Acrogigantism: Forskningsprosjektet til Dr Giampaolo Trivellin, forsker i Humanitas, startet i mars 2020 og ble gjennomført takket være å vinne Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 og en Telethon Foundation-stipend (startet i juni 2021), har nådd en første viktige konklusjon

Som beskrevet i studien 'Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism' publisert 23. februar 2022 i det vitenskapelige tidsskriftet The American Journal of Human Genetics, var Dr Trivellin i stand til å få innsikt i de patologiske mekanismene. underliggende X-koblet akrogyantisme (X-LAG).

X-LAG er en sjelden genetisk sykdom, som i dag diagnostiseres hos ca. 40 personer over hele verden, dvs. 10 % av pasientene med hypofysegigantisme, en patologi knyttet til en dysfunksjon i hypofysen.

Akrogigantisme: hva det er

X-koblet akrogigantisme ble først beskrevet av Dr Trivellins team i 2014 og er en tilstand forårsaket av en genetisk defekt lokalisert på X-kromosomet: mer spesifikt dupliseringen av genet som inneholder instruksjonene for produksjon av membranreseptoren kalt GPR101.

Dupliseringen av GPR101 er assosiert med en svulst i hypofysen som forårsaker overdreven sekresjon av veksthormon (GH).

Blant de forskjellige kliniske symptomene på akrogigantisme er det mest åpenbare den overdrevne kroppsveksten til pasienter, som, hvis de ikke behandles, vanligvis overstiger 2 meter i høyden.

Selv om det ikke finnes noen kur for X-LAG, kan det for tiden behandles med en tverrfaglig tilnærming, inkludert kirurgi, medisinsk terapi og, mer sjelden, strålebehandling.

Acrogigantism Research Study

Dr. Trivellin og hans forskerteam undersøkte rollen til GPR101-genet og de molekylære mekanismene som forårsaker dets markerte uttrykk i hypofysesvulster, mekanismer som var ukjente til nå.

Studien viste at årsaken til overekspresjonen ligger i en endring av kromatindomenet der genet ligger.

Denne endringen induseres av dupliseringen forbundet med sykdommen.

DNAet vårt er delt inn i kromatindomener, eller TAD-er (topologisk assosierte domener), som fungerer for å holde genene som befinner seg i dem isolert fra resten av genomet.

Denne kompartmentaliseringen sikrer at virkningen av regulatoriske elementer (forsterkere), som øker genekspresjonen, bare er begrenset til gener lokalisert innenfor samme kromatindomene.

I motsetning til de andre genene som vanligvis dupliseres sammen med GPR101 hos X-LAG-pasienter, er GPR101 den eneste i et eget kromatindomene, isolert fra de andre.

Hos pasienter er det en omorganisering av kromatindomenene forårsaket av genduplikasjon, noe som resulterer i et nytt kromatindomene der GPR101-genet ikke lenger er separert fra forsterkersekvensene til de andre genene, men nå interagerer med dem.

Det er disse nye patologiske interaksjonene som fører til det markerte uttrykket av GPR101 i pasientenes svulster.

Akrogigantisme, fremtidsutsikter

Oppdagelsen av denne mekanismen, beskrevet for første gang i endokrinologi av Dr Trivellins studie, åpner for ytterligere forskningsutsikter både for sykdommer i hypofysen og for andre endokrine lidelser som kan utvikle seg gjennom lignende patologiske mekanismer.

Å vite hva som bestemmer overekspresjonen av GPR101-reseptoren, promoter for kaskaden av intracellulære signaler som fører til overproduksjon av veksthormon, vil være grunnleggende i et nytt terapeutisk perspektiv for pasienter som er rammet av gigantisme.

Dette er det første skrittet mot fremtidig utvikling av behandlinger som spesifikt hemmer forsterkersekvensene som interagerer med GPR101 hos pasienter med akrogigantisme: å slå av overekspresjonen av GPR101-genet vil redusere overdreven sekresjon av veksthormon og de svekkende symptomene forbundet med det.

Les også:

COVID-19 hos personer med Downs syndrom: Dødelighet opptil 10 ganger høyere. En studie av ISS

Down Syndrome And COVID-19, Research at Yale University

Barn med Downs syndrom: tegn på tidlig Alzheimers utvikling i blodet

kilde:

Humanitas